發布時間：2021-07-03所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 七味白術散為歷代醫家治療小兒腹瀉之經方，功用為健脾益氣，和胃生津，主治脾胃虛弱，津虛內熱證。目前發現七味白術散具有十分廣泛的藥理作用，且許多藥理作用在臨床治療上已取得了確切療效，本文筆者總結七味白術散的現代藥理作用，以及在消化系統疾病中臨
七味白術散為歷代醫家治療小兒腹瀉之經方，功用為健脾益氣，和胃生津，主治脾胃虛弱，津虛內熱證。目前發現七味白術散具有十分廣泛的藥理作用，且許多藥理作用在臨床治療上已取得了確切療效，本文筆者總結七味白術散的現代藥理作用，以及在消化系統疾病中臨床應用的研究進展，以期對醫藥工作者的臨床工作以及科研工作者的深入研究提供一定的借鑒意義。
1方劑簡析
七味白術散原名白術散，首見于北宋·錢乙《小兒藥證直訣》:“人參二錢五分，白茯苓五錢，白術(炒)五錢，藿香葉五錢，木香二錢，甘草一錢，葛根五錢(渴者加至一兩)[1]。”原方主治“脾胃久虛，嘔吐泄瀉……煩渴燥，但欲飲水，乳食不進[1]”。因小兒吐瀉及發熱傷津的病機，必然導致脾陽受損，灼傷陰液。錢乙及歷代醫家主要用于治療脾胃虛弱、津液內耗、吐瀉頻作、煩渴多飲等癥。該方由人參、白術、茯苓、炙甘草、藿香、木香、葛根七味中藥組成。全方補中有瀉，寓瀉于補，四君子湯具有健脾益氣之功;木香味辛苦，下氣寬中，健脾消食，中寬則上下皆通;藿香芳香化濕、和胃止嘔;葛根入脾、胃、肺經，味甘辛，既可生津止渴、升陽止瀉，又與白術、木香等燥濕相濟，使脾胃升降復常。諸藥合用，補而不滯，健脾益氣，和胃生津。
2藥理作用研究
2.1調節腸道菌落結構孫必強等[2]對腸道菌群失調腹瀉小鼠進行灌胃，結果顯示七味白術散組的腸球菌、腸桿菌、乳桿菌和雙歧桿菌的菌量均有增加，說明七味白術散能增加有益菌數量，糾正腸道菌群失調。譚周進等[3]應用抗生素建立菌群失調小鼠腹瀉模型，經超微七味白術散治療后，治療組細菌總數持續增加，乳酸菌和酵母菌數先增加，大腸桿菌數呈先增后減的趨勢，真菌則持續減少，治療后趨于穩定，可見七味白術散通過調節腸道菌群結構，使腸道菌群與腸道重新組成一個新的平衡系統。郭抗蕭等[4]經DNA序列分析和同源性比較顯示，腸道菌落由乳酸菌、屎腸球菌、梭狀芽孢桿菌、黏液真桿菌、毛螺旋菌、腐生性葡萄球菌等組成，經抗生素造模后乳酸菌數量明顯減少，屎腸球菌成為優勢菌種，通過七味白術散給藥后，治療組中的乳酸菌數量均有所回升，且基因文庫及多樣性最接近正常組。有動物實驗表明，經七味白術散治療后，乳酸菌、腸球菌數量增加，變形桿菌數量減少，厚壁菌門/擬桿菌門的比值降至正常水平，同樣提示七味白術散通過增殖有益菌、抑制有害菌來恢復腸道正常功能[5]。七味白術散中含有復雜的中藥化學成分，對腸道微生物的調控作用復雜多樣，體外抑菌試驗表明，七味白術散復方對金黃色葡萄球菌產氣桿菌和沙門菌等致病菌的抑菌作用明顯，主要的抑菌組為人參和甘草，其中人參和甘草等對大腸桿菌、綠膿桿菌以及腸道酵母菌均有抑菌效果，而七味白術散復方對大腸桿菌、綠膿桿菌沒有抑菌效果，對腸道酵母菌則有一定的促進作用[6-7]。
2.2調節腸道酶活性惠華英等[8]用抗生素制備腹瀉小鼠模型，經七味白術散治療后，自愈組腸道乳糖酶活性低于正常水平，仍有腹瀉癥狀，而治療組小鼠腸道前段、中段及后段黏膜乳糖酶活性恢復且高于正常組，說明七味白術散可以提高乳糖酶活性。有研究表明七味白術散治療后，細菌乳糖酶基因多樣性并沒有得到恢復[9]。而另一研究發現，七味白術散組乳糖酶基因多樣性恢復正常，腸道黏膜乳酸桿菌屬和擬桿菌屬的細菌豐度增加，產乳酶的溶桿菌屬和真核生物等的細菌豐度增加，結果說明七味白術散有助于恢復腸道乳糖酶基因的多樣性，調整腸道黏膜細菌豐度和結構[10]。此研究結果與前一研究[9]形成鮮明對比，故而七味白術散提高腸道黏膜乳糖酶活性與改變產乳糖酶的關鍵菌株數量及種類的相關性，有待進一步研究。龍承星等[11]對各組小鼠乳糖酶基因的1036bp片段進行SNP測序，發現七味白術散治療后，小鼠乳糖酶基因13910位點沒有發生堿基的變異，序列完全相同，結果說明小鼠乳糖酶基因多態性并不影響七味白術散的療效，不除外有其他SNP位點存在的可能。郭艷芳[12]予七味白術散治療4d后，發現七味組小鼠腸道內容物及黏膜乳糖酶活性顯著升高，七味組中小鼠內容物和黏膜的mRNA表達量無明顯差異，提示七味白術散在蛋白水平對腸道乳糖酶活性進行調控，在基因水平對腸道內小鼠和細菌乳糖酶mRNA總量的變化無影響。七味白術散除了調節乳糖酶活性，還可調節蔗糖酶活性，從而治療腹瀉。有研究發現七味白術散治療3d后，小鼠腸道內容物、腸道黏膜前中后段蔗糖酶活性均顯著高于正常組和模型組，結果說明七味白術散可促進腹瀉小鼠腸道黏膜蔗糖酶活性恢復[13]。
2.3調節腸道微生物代謝劉嘉欣[14]通過實驗研究發現，七味白術散治療組的某些微生物功能基因發生顯著改變，如編碼6-磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等顯著上調，提示糖酵解作用增強，使丙酮酸產量增加;編碼丙酮酸甲酸裂解酶、磷酸轉乙酰酶、乙酸激酶等顯著上調，進一步提示無氧酵解產生的乙酸增加;在丙酸、丁酸等代謝通路中，相關基因既有上調，亦有下調，結果提示七味白術散可調節腸道微生物與碳水化合物代謝相關的基因，釋放更多的能量，供給腸道微生物及黏膜上皮的代謝需要。亦有相關研究證實，七味白術散可降低大便中鈉、葡萄糖含量，促進小腸對鈉、葡萄糖的重吸收[15]。輪狀病毒腹瀉是由吸收減少和分泌亢進引起的[16]，因此，改善腸道吸收功能，提高鈉、葡萄糖攝入量的治療方法，對止瀉有重要作用。
2.4保護腸道黏膜孫必強等[2]對腹瀉小鼠予七味白術散干預，進行腸黏膜組織中緊密連接蛋白的熒光密度分析，結果發現，七味白術散使絨毛尖端、緊密連接破壞減輕，熒光密度明顯增高，說明七味白術散能促進腸黏膜的修復。劉婭薇等[17]研究發現，七味白術散治療組小鼠回腸黏膜厚度、各腸段黏膜淋巴細胞數均降低，說明七味白術散可修復腸黏膜形態結構，保護腸道黏膜。姜曉等[18]研究發現輪狀病毒感染的主要形態學改變為絨毛變短、脫落，小腸黏膜結構不規則，淋巴細胞浸潤，經七味白術散治療后，乳鼠腸糞便中輪狀病毒清除率明顯上升，乳鼠小腸黏膜上皮細胞病變明顯減輕，結果說明七味白術散能清除腸道病毒，保護腸黏膜免受病毒感染損傷，恢復腸黏膜屏障功能。
2.5減輕炎癥反應劉婭薇等[17]證實七味白術散治療組動物回腸黏膜水腫明顯消除，各腸段黏膜淋巴細胞數明顯恢復，說明七味白術散可減輕腸道炎癥，明顯改善腹瀉。相關研究發現七味白術散可明顯降低模型小鼠血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-8的含量，上調IL-4、IL-10和下調TNF-α的表達，提示七味白術散通過調節腸道菌群失調炎性因子的表達，抑制機體過度炎癥反應，促進受損黏膜組織修復，減少腸道黏膜的免疫損傷，有效改善了腸道內的菌群失調，使腸道內微生態平衡恢復正常[19-20]。七味白術散不僅可以減輕腸道炎癥，還可以減少肝組織炎癥反應。有關實驗表明七味白術散保護輪狀病毒感染乳鼠肝組織的機制可能通過增加輪狀病毒感染乳鼠肝組織IL-2、干擾素(IFN)-γmRNA的表達，降低IL-8、TNF-αmRNA表達，影響乳鼠血清IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ含量，從而阻止炎性細胞浸潤，降低乳鼠血清中谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)含量，減少肝組織損傷[21]。
2.6抗病毒七味白術散可促進抗病毒蛋白表達而發揮抗病毒作用。左勝男等[22]證實七味白術散可促進病毒感染乳鼠小腸黏膜中IFN-γ下游精氨酸加壓素(AVP)蛋白的表達，阻斷蛋白合成而降解病毒mRNA。另一實驗研究指出七味白術散還能夠激活IFN-γ信號傳導通路JAK-STAT通路，提高p-JAK1、p-STAT1蛋白的表達，產生一系列信號級聯反應，誘導細胞核內產生抗病毒蛋白雙鏈RNA激活的蛋白激酶(PKR)、2’-5’寡聚腺苷酸合成酶(OAS)，提高翻譯生成抗病毒蛋白的含量，從而發揮抑制病毒的作用[23]。Wu等[24]研究證實七味白術散組的CD4+T細胞明顯升高，CD8+T細胞顯著降低，并促進IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γmRNA的表達，結果提示七味白術散通過調節T細胞及細胞因子而發揮抗病毒作用。
2.7提高免疫功能七味白術散可通過參與TLR3、JAK/STAT等信號通路，對細胞因子進行調控，發揮細胞、體液免疫的作用。動物實驗表明七味白術散可能通過增強輪狀病毒感染乳鼠機體IFN調節因子(IRF3、IRF7)蛋白表達，促進血清中IFN-α/β含量的增加，從而提高機體固有免疫應答[25]。孫必強等[26]研究結果提示七味白術散能有效提高小腸腸道sIgA含量和表達量，促進小腸黏膜免疫組織損傷的修復。另外，肖新云等[27]發現經七味白術散灌胃治療后，七味白術散組的血小板數、紅細胞平均體積以及白細胞數在數值上均有所增長，與正常組最接近，說明七味白術散能夠促進血小板和白細胞生成，改善紅細胞平均體積，對腹瀉小鼠的免疫功能具有一定的調節作用。
2.8促進細胞生長七味白術散不僅抑制病毒增殖，同時促進細胞生長。有實驗研究表明七味白術散在MA104細胞單層上抑制HRV核酸合成，減少病毒增殖與空斑形成，對培養細胞毒性低，促進感染細胞的新生[28]。
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3臨床應用
3.1小兒輪狀病毒性腸炎輪狀病毒容易導致小兒嚴重腹瀉，是5歲以下兒童腹瀉相關死亡的主要原因，已成為重要的公共衛生問題，目前西醫主要用口服補液或輸液進行治療[14，16]。該疾病屬祖國醫學“泄瀉”范疇，病機主要為脾虛濕盛。謝麗等[29]將輪狀病毒性腸炎患兒隨機分為對照組和觀察組各45例，病程1～3d，觀察組在對照組治療(對癥支持治療加蒙脫石散口服治療)基礎上聯合七味白術散口服治療，結果提示觀察組的臨床療效有效率明顯優于對照組，且治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數量顯著高于對照組，大腸桿菌數量低于對照組。有臨床研究[15]將155例輪狀病毒性腸炎患兒隨機分為2組，口服補液鹽(ORS)組和七味白術散口服液(QWBZP)組，治療3d后，QWBZP組痊愈例數明顯多于ORS組，且止瀉時間明顯短于ORS組，2組患者糞便標本提示QWBZP組治療可縮短輪狀病毒從糞便中排出的時間。在該研究臨床觀察中另一個值得注意的是，與ORS相比，QWBZP口服液微甜，苦味較少，更容易被兒童接受。此外，QWBZP組患者的食欲、食物攝入量、活動能力和營養狀況均有明顯改善。在治療過程中未出現任何不良反應。結果說明七味白術散口服液不僅縮短了腹瀉和輪狀病毒脫落的時間，而且改善了患者的營養和食欲狀況。
3.2抗生素相關性腹瀉抗生素相關性腹瀉(antibiotics-associateddiarrhea，AAD)是應用抗生素后的常見問題，由于小兒的消化及免疫系統發育不完善，更容易發生AAD�，F代醫學對AAD的防治主要是合理使用抗生素、腸道微生態調節劑、機體免疫功能調節藥物以及殺滅病菌治療[30]。本病屬于中醫“泄瀉”范疇，中醫認為抗生素多屬于苦寒類藥物，濫用抗生素易致小兒脾傷腹瀉。王原等[31]將AAD患者隨機分配，對照組予口服枯草桿菌腸球菌二聯活菌腸溶膠囊治療，觀察組在對照組的治療上加七味白術散，結果提示觀察組患者治療后的總有效率(96.67%)明顯高于對照組患者，治療后的癥狀、負面情緒評分明顯少于對照組患者，說明七味白術散可以有效提高AAD的治療效果，改善患者的臨床癥狀，減輕負面情緒。
3.3腸易激綜合征本病是一種常見的持續或反復發作的功能性腸病，以腹部不適、腹痛以及排便習慣的改變為主要癥狀。中醫病名屬于“泄瀉”“便秘”“腹痛”范疇，病機方面，脾胃虛弱是其發病的重要環節[32]。黃建東[33]將30例腸易激綜合征患者隨機分組，治療組用七味白術散加味治療，對照組用匹維溴胺片治療，結果提示治療組的有效率明顯高于對照組，治療組患者的腹痛、腹脹、腹瀉等不適癥狀以及生活質量也均優于對照組。彭樹靈等[34]將67例腸易激綜合征患者隨機分為觀察組與對照組，觀察組予七味白術散合痛瀉要方治療，對照組予匹維溴銨治療，治療2周后，觀察組的腹瀉評分及癥狀總評分顯著低于對照組，治療4，8周后，觀察組的腹痛評分顯著低于對照組，治療8周后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，2組不良反應發生率比較無顯著性差異。
3.4小兒幽門螺桿菌感染性胃炎目前針對小兒幽門螺桿菌感染的根除治療多以抗菌藥物三聯療法為主，而小兒對藥物不良反應耐受低，近年來導致治療失敗的抗生素耐藥率很高，中醫中藥治療為根除小兒幽門螺旋桿菌感染、減少不良反應提供了另一種可能。本病屬中醫“胃脘痛”范疇，多由外邪(幽門螺桿菌感染)損傷脾胃，致運化失司，升降失常。魏海英等[35]將72例幽門螺桿菌感染的兒童(5～12歲)隨機分成2組，實驗組予七味白術散隨證加減，對照組采用膠體鉍劑+克拉霉素+阿莫西林治療，治療1個月后，實驗組治愈率為96%，對照組治愈率為87%，2組比較差異無統計學意義，但實驗組患兒的食欲、精神狀態明顯好于對照組。
3.5小兒腸系膜淋巴結炎小兒腸系膜淋巴結炎是由呼吸道或消化道感染引起的疾病，臨床表現一般以腹痛、發熱及嘔吐為主，本病屬中醫“腹痛”范疇，多因外感時邪，脾胃受損，痰濕、食積、氣血相互搏結，導致腸腑壅滯。張小林等[36]將150例脾虛濕困型腸系膜淋巴結炎患兒隨機分為中藥組、西藥組和中西醫組各50例，中西醫組給予口服七味白術散聯合頭孢克洛干混懸劑治療，中藥組和中西醫組患兒治療后總有效率、痊愈率均明顯高于西藥組，腹部腸系膜淋巴結橫徑和縱徑均明顯小于西藥組;而中藥組與中西醫組患兒同時期各指標比較差異均無統計學意義;在治療期間，各組患兒均未出現明顯不良反應。
3.6肝硬化腹水本病屬祖國醫學“臌脹”范疇，病機為本虛標實，虛實交錯，而虛主要在脾氣虛弱，失其健運，水濕不得運化，停聚而成，因此治療上以“補虛”為主，肝血旺盛，脾氣充足，則血行、水行，以達到治療肝硬化腹水的目的。熊哲錕等[37]將60例肝硬化腹水患者隨機分為觀察組和對照組，對照組予利尿劑治療，觀察組在對照組的基礎上聯合七味白術散治療，結果顯示觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義，結果說明七味白術散聯合利尿劑治療肝硬化腹水效果顯著。此外，有研究發現七味白術散通過降低肝細胞溶解，減輕線粒體腫脹，緩解內質網擴張，從而減少肝組織損傷[21]，這為揭示七味白術散治療肝硬化腹水的機制提供新的實驗依據。
4展望
七味白術散是治療脾虛泄瀉的基本方，通過長期臨床驗證，該方臨床療效顯著，主要用于各種原因導致的腹瀉和多種胃腸道疾病的治療，如輪狀病毒性腸炎、抗生素相關性腹瀉、腸易激綜合征、幽門螺桿菌感染性胃炎、腸系膜淋巴結炎、肝硬化腹水等。臨床實踐表明，七味白術散在消化系統疾病中有止瀉、解渴、改善食欲、改善營養及精神狀態等作用，且其價格實惠、安全性高，后世醫家秉著“異病同治”的治療原則，在原方的基礎上加減、聯合中醫外治療法，配合其他方劑或西藥使用，不斷擴大七味白術散的臨床運用范圍，在功能性消化不良、小兒厭食癥、小兒疳積、小兒急性腹瀉、潰瘍性結腸炎、遷延性腹瀉、真菌性腸炎等疾病中也取得了令人滿意的效果。現有越來越多的學者發現七味白術散在糖尿病及其并發癥、腎病、免疫類疾病、皮膚病等疾病中亦有較好的臨床療效，但目前報道的基本是臨床研究，其具體作用機制尚未明確，有待進一步探討。
七味白術散組方配伍嚴謹，中藥化學成分豐富，藥理作用廣泛，能直接或間接調節，大量實驗研究表明七味白術散是多途徑、多靶點進行調控，且各機制之間相互影響，相互作用，這亦是中醫的“整體觀”在微觀世界的體現。從整體出發，調節脾胃功能和免疫功能，維持腸道菌群平衡是七味白術散的潛在優勢，值得深入研究及應用。例如:七味白術散調整腸道菌群平衡及促進腸黏膜損傷修復，可作為一種理想的微生態調節劑;而這種抑制病毒增殖的同時且促進細胞生長的作用亦可作為一種理想的抗病毒藥物[28]。目前有諸多科研工作者為服藥方便、節省藥材，創新治療方劑，如超微50%量七味白術散湯藥、超微25%量七味白術散+25%量酵母菌微生態制劑等，并且在中藥飲片上做了大量實驗研究，關于七味白術散超微藥劑與傳統湯劑的療效仍存在諸多爭議[4，6-7，27]。此外，有學者設想通過加入蔗糖改善中藥制劑的口感，提高服藥依從性[38]，但諸多實驗研究證實七味白術散在臨床用藥時不加蔗糖更理想，關于最佳矯味劑，有待進一步實驗研究。
近年來七味白術散治療消化系統疾病的研究中已取得較大進展與突破，尤其在腸道微生態、細胞信號傳導通路、免疫學、基因表達等層面上，所得結論顯示七味白術散具有維持腸道微生態平衡、保護腸道黏膜、提高免疫功能、減輕炎癥反應、抗病毒、促進細胞生長等作用。目前對于七味白術散的現代研究仍存在一些問題，首先，缺乏大量規范的臨床研究，指標檢測范圍局限，對照組的設置問題，治療方案的變量過多，比如在口服微生態制劑和腸道黏膜保護劑等輔助治療上沒有統一標準，這些無疑將影響其療效評價，而中醫藥治療需要辨證施治，中藥方劑的加減也增加了研究難度。其次，七味白術散的療效機制研究多局限于腸道以及免疫系統，對基因表達水平的機制研究仍不夠深入，還需進一步完善，以期為其臨床應用提供更多新的實驗依據，探求更多的作用機制。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。——論文作者：黎舒婷1，稅典奎2
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