發布時間：2022-01-04所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 摘 要 腦功能網絡是分析復雜網絡之間連接關系的一種有效方法, 對腦功能障礙分析具有重要意義. 本文基于頻域 Granger 因果分析的定向傳遞函數(DTF), 構建了各頻段的腦功能網絡. 采用圖論方法分析最佳閾值下經顱直流電刺激 (transcranial direct current stimulation, tD
摘 要 腦功能網絡是分析復雜網絡之間連接關系的一種有效方法, 對腦功能障礙分析具有重要意義. 本文基于頻域 Granger 因果分析的定向傳遞函數(DTF), 構建了各頻段的腦功能網絡. 采用圖論方法分析最佳閾值下經顱直流電刺激 (transcranial direct current stimulation, tDCS) 干預前后孤獨癥 (autism spectrum disorder, ASD) 兒童腦網絡的平均度、全局效率和平均局部效率等特征, 并對比了經顱直流電刺激對孤獨癥兒童腦功能狀態輔助干預效果. 結果發現刺激前組在各頻段的圖論特征均低于刺激后組(P<0.05), 其中 Theta 頻段和低 -beta 頻段的局部效率統計性差異顯著, 表明在一定程度上 tDCS 干預是 ASD 兒童治療的有效手段.
關鍵詞 孤獨癥, 經顱直流電刺激, 腦功能網絡, 定向傳遞函數
2014 年美國疾病控制與預防中心 (Center for Disease Control and Prevention, CDC) 發布最新數據指出：孤獨癥發病率已經達到了 1：45, 即每 45 個兒童中就有一人是 ASD 患者[1] . 孤獨癥譜系障礙是一種嚴重的發育障礙性疾病, 其基本特征是社會交流障礙、語言交流障礙、重復刻板行為. 不典型孤獨癥則在前述三個方面不全具有缺陷, 只具有其中之一或之二. 不僅對患者本人及其家庭乃至社會都造成極大影響[2] . 對于孤獨癥兒童, 早發現早干預至關重要[3−4] .
研究者發現 ASD 與腦結構改變及腦功能網絡異常的拓撲變化有關, 在 ASD 人群靜息態腦電中體現出了這種異�；蜻B接障礙[5] . 孫小棋[6] 通過實驗證明孤獨癥前顳葉和后頂葉的腦電信號呈現出的復雜性明顯低于正常, 這一結果表明 ASD 和正常人之間腦電信號存在差異性, 且不同腦區敏感程度不同.Bressler S L 等人[7] 研究表明, 認知是由在大規模網絡中運作的分布式腦區的動態相互作用引起的. Murias M 等人[8] 在 2007 年, 通過對 ASD 兒童靜息態腦電的研究發現, 在 Theta(3 6Hz) 頻率范圍內, ASD 組尤其是左側額葉和顳葉區的相干增強明顯. 在較低的 Alpha 范圍 (8-10 Hz), ASD 組在額葉區域和額葉與其他頭皮區域之間的一致性明顯降低. 提示 ASD 患者存在明顯的腦連通性異常. 2014 年, Coben R 等人[9] 運用 Granger 因果分析方法計算 ASD 人群的腦網絡各通道間的效應連接, 結果表明 ASD 人群的腦功能網絡短距離過度連接、長距離連接不足. Green SA 等人[10] 發現孤獨癥患者大腦網絡與正常人相比有改變, 對于這種改變的靜息狀態連接如何與大腦在信息處理過程中的活動有關的. 2016 年, 孫金秀[11] 基于圖論參數對比 ASD 兒童和正常兒童腦網絡差異, 結果發現這種差異在高頻段更為顯著, 且 ASD 兒童的腦網絡連接密度更低. 大腦是具有多個層次、多種反饋機制和整合機制的復雜系統, 并且腦功能網絡都表現出較其他實證網絡更加良好的魯棒性, 因此, 依據基于圖論參數的腦功能網絡分析方法, 可以為改善腦功能障礙提供了不同的方向.
神經調節技術早期干預 ASD 是一種有效方法. Schneider HD 和 Hopp JP[12] 將 tDCS 應用于孤獨癥兒童治療, 通過修改過的雙語測試 (BAT) 對患兒進行語法測試, 結果表明 tDCS 前后差異有顯著性意義 (p<0.0005, d65=652.78), 表明 tDCS 干預對孤獨癥兒童腦功能障礙有一定改善. Amatachaya A 等[13] 對 20 例孤獨癥兒童進行隨機雙盲交叉試驗, 結果表明進行 tDCS 真性刺激的患兒治療后兒童孤獨癥評定量表(children autism rating scale, CARS)和孤獨癥治療評估量表(autism treatment evaluation checklist, ATEC)得分均有改善, 而假性刺激組未見改善. 這些研究發現為 tDCS 的臨床及科研發展提供理論基礎.
采用頻域 Granger 因果分析定向傳遞函數方法建立腦功能網絡, 通過計算各導聯間因果連接矩陣, 構建 Theta 頻段、Alpha 頻段、低 -Beta 頻段、高 -Beta 頻段和 Gamma 頻段五個頻段的腦功能網絡. 基于腦功能網絡, 分析經顱直流電刺激對于孤獨癥兒童干預效果.
1 腦功能網絡建立
1.1 頻域 Granger 因果分析方法
由于 ASD 患兒年齡較小、認知水平和任務配合程度低, 基于靜息態腦電信號分析腦功能狀態分析更可行、更具優勢[14] , 同時腦電信號具有成本低[15] 的特點, 因此本文基于腦電信號構建孤獨癥兒童腦功能網絡.
網絡連接表示網絡中各個節點之間相互關系或相互作用, Granger 因果關系檢驗方法不需要先驗知識, 較其他方法更具優勢. Granger 因果分析方法基于二元自回歸模型, 考慮 EEG 信號的頻域特征明顯, 本文基于多元自回歸模型的頻域 Granger 因果分析方法, 即定向傳遞函數(Directed Transfer Function, DTF)方法[16] , 建立腦功能網絡, 進而分析刺激前后兩組多通道腦電的功能連通性.
其中, MVAR 模型的階數 p 通過貝葉斯信息準則(Bayesian Information Criterions, BIC)計算, 并調用 arfit 工具箱函數實現[17];通過調用 He B 等人[18] 開發的 eConnectome 工具箱函數實現 DTF 的計算以構建腦網絡.
1.2 復雜腦網絡的圖論特征分析
圖論(GraphTheory)是研究復雜腦網絡拓撲結構的重要數學工具. 通過圖論分析發現人腦功能網絡呈現小世界網絡特征[19] . 基于圖論的復雜腦網絡分析可以從宏觀的視角分析人腦, 更好的描述腦功能網絡的拓撲特性.
大腦的功能網絡構建[20] , 首先將電極或通道作為網絡” 節點”, 令電極或通道之間的連接定義為” 邊”, 從而構建腦網絡, 進一步運用圖論參數對復雜腦網絡進行探究.
1.2.1 節點度
度是鄰接到某節點的邊或弧的數目, 節點度可以衡量該節點在網絡中的重要程度.
1) 入度和出度
在復雜網絡中, 有向圖的度有入度、出度之分. 節點的入度, 是指以該節點為終點的邊的數目, 與該節點受其他節點的影響程度正相關. 節點的出度, 是指以該頂點為起點的邊的數目, 與該節點對其他節點的影響程度成正比. 入度如式 6 所示, 出度如式 7 所示.
2 試驗及數據處理
2.1 數據采集
隨機抽取 10 名 ASD 兒童 tDCS 干預前后腦電數據, 其中 8 名男孩, 2 名女孩, 年齡在 4∼7 歲, 平均年齡為 5.76±0.24. 試驗協議通過倫理審查委員會批準, 且遵從受試者自愿參與的原則, 試驗人員告知受試者及其家人試驗流程及要求, 在家長或監護人同意情況下簽訂知情同意書. 試驗將 tDCS 干預的刺激點選在背外側前額葉的位置, 周期設定為五周, 每周兩次干預, 每隔兩天做一次, 共十次. 試驗分為兩部分：腦電數據采集和行為數據采集. 第一次干預之前和第十次干預之后需要進行腦電數據采集和行為數據采集. 腦電信號采集時, 要求受試者在安靜的房間內, 坐在舒適的椅子上, 以保持安靜狀態, 實驗開始前, 要求受試者安靜 3 4 分鐘, 以便進入放松狀態, 然后進行五分鐘的腦電信號采集, 腦電數據采集完成后, 休息兩分鐘, 進行時長 20 分鐘的神經調節干預, 在干預的五周內, 受試者均不參與除本研究中干預以外的任何物理干預和藥物治療.
試驗采用美國 EGI 公司生產的 128 導聯的腦電采集設備(HydroCel Geodesic Sensor Net, Electrical Geodesics, Inc, Eugene, OR), 使用 Net Station4.5.2 進行時長 5 分鐘的靜息態腦電采集, 將頭上的頂點 vertex(Cz)的電極作為參考, 同時設定每個電極小于 50KΩ 的阻抗值, 參考電極和雙側乳突處電極低于 10KΩ, 采樣率為 1000Hz. 要求受試者在安靜的房間內, 舒服地坐在椅子上, 期間要保持安靜狀態, 盡量避免或減少外界干擾, 記錄受試兒童在保持清醒和放松狀態下的 16 導聯靜息態腦電數據.
行為數據需要家長或長期照顧受試者的人針對孩子近期的狀況填寫孤獨癥行為量表 (Autism Behavior Checklist, ABC), ABC 量表不受性別年齡的限制, 家長根據孩子近期的行為表現進行量表填寫, 量表評估具有一定的主觀性.
2.2 數據預處理
由于采集到的 EEG 中還包括其他一些噪聲信號, 如隨機噪聲和偽跡. 通常我們所接觸到的偽跡有工頻干擾、心電偽跡、肌電偽跡、眼電偽跡、電磁干擾等. 因此在進一步處理數據前, 去噪是非常必要的[21] .
(1) 從 128 個通道里按照國際標準的 10/20 系統選出本文所需要的 16 個通道, 分別為額區 FP1、FP2、F3、F4、F7、F8、T3、T4、T5、T6、C3、 C4、P3、P4、O1、O2, 如圖 1 所示, 這些通道分別在額葉, 頂葉, 枕葉, 左顳葉和右顳葉等 5 個腦區;
(2) 進行壞通道替換, 如果我們進行數據分析的所需通道中有存在問題的, 那么將用該通道周圍的通道數據進行平均所代替;
(3) 對 16 個通道的腦電數據降采樣至 128Hz;
(4) 去除存在的偽跡信號;
(5) 將腦電數據從穩定位置開始, 截取為 30 段,每段 1 秒;
(6) 將預處理的數據改為工具箱可用的形式, 其中通道數為 16, 各通道采樣點數為 1000, 采樣率為 1000.
3 試驗結果與分析
3.1 計算因果效應連接
MVAR 模型的階數 p 根據貝葉斯信息準則確定. 通過計算 DTF 連接矩陣, 分別對 Theta 頻段(4-8Hz)、Alpha 頻段(8-12Hz)、低 -Beta 頻段(12-24Hz)、高 -Beta 頻段(24-30Hz)和 Gamma 頻段(30-60Hz)進行探究. 其中, 每個 DTF 矩陣大小均為 16 × 16, 矩陣元素 DT Fij 定義為從導聯 j 到導聯 i 的因果連接值.
因為腦電數據截取可能出現影響最終結果的誤差, 所以本文中每位 ASD 兒童經預處理后的靜息態腦電數據截取為 1 秒一段, 共 30 段的腦電數據, 并分別計算其 DTF 矩陣. 因此, 五個頻段的刺激前后每組均有 300(10 × 30)個 DTF 矩陣, 有刺激前后兩組, 共 3000(10 人× 30 秒× 5 段× 2 組)個 DTF 矩陣.
刺激前后兩組受試兒童靜息態腦電 5 個頻段的平均 DTF 矩陣分別如圖 2 和 3. 矩陣中元素代表通道 j 到通道 i 間的連接值, 可以看出刺激后組腦網絡連通性要優于刺激前組.
分別計算五個頻段下刺激前后兩組每個 DTF 中全部元素之和, 得到全腦范圍 DTF 矩陣的總和, 最終計算結果如表 1 所示. 經 t 檢驗, 刺激前組的全腦 DTF 總和在 Theta 頻段、Alpha 頻段、低 -Beta 頻段、高 -Beta 頻段和 Gamma 頻段下均低于刺激后組, 并具有統計性差異(p<0.005), 其中在 Alpha 頻段、低 -Beta 頻段和 Gamma 頻段刺激前后兩組具有顯著性差異(p<0.001).
3.2 最佳閾值選取
運用頻域 Granger 因果分析方法構建腦網絡時, 需要選取最佳閾值 T, 使得 DTF 矩陣轉化為二值有向圖. 將 DTF 矩陣元素大于 T 的位置置為 1, 表示對應節點之間存在因果連接, 小于 T 的位置置為 0, 表示對應節點之間不存在因果連接. 因為節點本身之間不存在因果關系, 所以連接矩陣的對角線位置置為 0.
閾值的選擇對復雜腦網絡有一定影響：過高的閾值下網絡連接過少, 從而破壞網絡的連通性;但是閾值過低將導致網絡中存在大量虛假連接, 使得刺激前后兩組差異性不顯著. 由圖 4 所示的間接因果關系示意圖, 假設 A 節點對 B 節點有直接影響, B 節點對 C 節點有直接影響, 而 A 節點對 C 節點并沒有直接影響, 但通過 B 節點, A 和 C 之間產生了間接的、虛假的連接關系. 因此, 最佳閾值的選擇至關重要, 本文在較大閾值范圍 0.001≤T≤0.1, 步長為 0.001 的情況下觀測在不同閾值下受試兒童刺激前后腦網絡的圖論參數統計性差異.
將給定的閾值 T 帶入計算得到的所有 DTF 矩陣中, 經計算得到二值化后的連接矩陣, 最終表示有向網絡, 進而再計算出各個頻段的圖論參數.
平均度與腦網絡的稀疏程度成正比, 全局效率反映網絡在全局范圍內信息傳遞和信息處理能力, 網絡的局部效率則表示網絡節點的緊湊程度, 即局部信息傳輸能力. 分別計算兩組受試兒童 Theta 頻段、Alpha 頻段、低 -Beta 頻段、高 -Beta 頻段和 Gamma 頻段在不同閾值取值下, 腦網絡的平均度、全局效率和局部效率. 閾值取值范圍為 0.001≤T≤0.1, 步長為 0.001.
采用配對樣本 T 檢驗分別比較刺激前后兩組在不同頻段上因果網絡的平均度、全局效率和局部效率. 以 Gamma 頻段的平均度為例, 當 T=0.001 時, 刺激前后兩組的平均度分別為 29.88±0.038, 29.88±0.007, 平均每個節點與 29 個左右的節點相連接, 說明閾值過低;當 T=0.1 時, 刺激前后兩組平均度分別為 4.10±0.169, 4.14±0.102, 平均每個節點與 4 個左右節點相連接, 即網絡過于稀疏, 閾值過高. 因此判定該閾值取值范圍中, 存在較合理的最佳閾值.
基于 DTF 矩陣值, 分別構建刺激前后兩組在 Theta 頻段、Alpha 頻段、低 -Beta 頻段、高 -Beta 頻段和 Gamma 頻段的因果網絡. 各個頻段在各閾值下, 網絡的平均度、全局效率、平均局部效率閾值統計表分別如表 2、3、4、5、6 所示.
最佳閾值的選取應考慮：(1)盡可能的體現出刺激前后的網絡差異;(2)在合理的網絡稀疏程度范圍, 盡量保證網絡沒有孤立節點. 綜上所述, 根據表 2、3、4、5、6, 得到各個頻段的閾值以及對應圖論參數的顯著性如表 7 所示.
3.3 最佳閾值下的統計分析
各個頻段在最佳閾值下, 網絡的平均度統計表如表 8 所示. 統計分析結果顯示, 刺激前組的腦網絡平均度在五個頻段下均低于刺激后組, 并具有統計性差異, 但是 Alpha 頻段不如 Theta 頻段、低 -Beta 頻段、高 -Beta 頻段和 Gamma 頻段統計性差異顯著.
刺激前后兩組不同頻段下的腦網絡的全局效率如表 9 所示. t 檢驗后, 發現兩組數據在各頻段下具有統計性差異且刺激前組的腦網絡全局效率在五個頻段下均低于刺激后組, 其中 Gamma 頻段比 Alpha 頻段、Theta 頻段、低 -Beta 頻段和高 -Beta 頻段的差異顯著性更高.
如表 10 所示, 為刺激前后兩組在各頻段下的腦網絡的局部效率值, t 檢驗后, 刺激前組的腦網絡局部效率均低于刺激后組, 并且都具有統計性差異, 其中 Theta 頻段和低 -beta 頻段更具有顯著性差異
4 結論
本文基于定向傳遞函數方法, 構建孤獨癥兒童經顱直流電刺激前后腦功能網絡. 基于圖論復雜網絡分析方法對所構建的因果網絡進行量化分析, 計算腦功能網絡 DTF 矩陣值. 分析選擇最佳閾值, 將 DTF 矩陣轉化為二值有向圖, 研究網絡的平均度、全局效率和局部效率等網絡特性參數, 經 t 檢驗統計分析兩組數據統計性差異. 探究經顱直流電刺激干預對孤獨癥兒童腦功能網絡的影響.
網絡平均度與網絡的稀疏程度正相關, 全局效率反映網絡在全局范圍內信息傳遞和信息處理能力, 網絡的局部效率反映了網絡局部信息傳輸能力. 通過研究分析發現刺激前組在各頻段的平均度、全局效率和局部效率均低于刺激后組(P<0.05), 說明經顱直流電刺激干預后孤獨癥患兒的腦網絡稀疏程度、全局范圍和局部范圍的信息傳輸能力都得到了一定的改善, 其中局部效率統計性差異最為顯著, 尤其是在 Theta 頻段和低 -beta 頻段的局部效率, 提示 ASD 患兒的腦功能網絡的局部連接能力可以通過 tDCS 干預得到較為明顯的提升. 行為數據通過 ABC 量表分析, 結果表明 ASD 兒童的 ABC 量表得分整體下降, 在感覺、交往、運動、語言和自我照顧能力五個方面均有改善, 尤其在語言能力方面改善最大, 效果最為突出, 干預后 ASD 兒童表達能力有所改善, 對事物的認知和理解能力增強, 交往能力也隨之增強, 與他人的眼神交流增多, 且易怒性降低, 整體水平均升高. 結合腦電數據和行為數據分析, tDCS 對改善 ASD 癥狀有一定的作用, 因此在一定程度上可以作為干預 ASD 的有效手段, 給 ASD 兒童早期干預治療提供一條思路.
就現有的研究而言, 基于頻域 Granger 因果分析構建的腦功能網絡改變并不能完全反映 ASD 癥狀的改善效果, 還需要進一步研究. 由于 ASD 兒童的腦功能會隨著年齡的變化而改變, 未來仍需探究不同年齡段 ASD 兒童經過 tDCS 干預后的腦功能網絡變化和臨床癥狀, 以助于進一步證實 tDCS 輔助干預對 ASD 兒童的治療效果.——論文作者：李 昕 1, 2 王 欣 1, 2 安占周 1, 2 蔡二娟 1, 2 康健楠 3
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