疑似白塞病的副腫瘤天皰瘡臨床特征分析

發布時間：2021-10-11所屬分類：醫學論文瀏覽：1次

摘 要： 引用本文馬海芬，申艷，羅丹，等.疑似白塞病的副腫瘤天皰瘡臨床特征分析[J].中國臨床學，2021，28(4)：705-709.MAHF，SHENY，LUOD，etal.ClinicalcharacteristicsofparaneoplasticpemphigussuspectedofBehcetdisease[J].ChineseJournalofClinicalMedicine，2

　　引用本文馬海芬，申艷，羅丹，等.疑似白塞病的副腫瘤天皰瘡臨床特征分析[J].中國臨床學，2021，28(4)：705-709.MAHF，SHENY，LUOD，etal.ClinicalcharacteristicsofparaneoplasticpemphigussuspectedofBehcetdisease[J].ChineseJournalofClinicalMedicine，2021，28(4)：705-709.

　　[關鍵詞]副腫瘤天皰瘡;白塞病;誤診

　　副腫瘤天皰瘡(paraneoplasticpemphigus，PNP)是一種獲得性大皰性疾病，常伴隨Castleman病、胸腺瘤、慢性淋巴細胞白血病等發生[1]。PNP是一種罕見的自身免疫性皮膚病，常與腫瘤相關，發病機制尚不清楚。PNP表現多樣，可出現皮膚、黏膜潰爛，口腔、生殖器常見，亦可出現糜爛性眼結膜炎，故較易誤診為白塞病(Behcetdisease，BD)。由于個體臨床特征差異性較大，診斷較為困難，常需要風濕免疫科、皮膚科、腫瘤科和耳鼻喉科等聯合診斷。

　　BD是一種以復發性口腔潰瘍為首發，逐漸伴發外陰潰瘍、結節性紅斑等皮膚黏膜病變的變異性血管炎，可能選擇性發生眼炎、腸潰瘍、主動脈瓣反流、靜脈血栓、動脈狹窄、動脈瘤、關節炎或血細胞減少癥損害。BD由土耳其皮膚科醫師Beh�揺t在1937年首次報道[2]。BD診斷主要依靠臨床癥狀，缺乏特異性血清學指標，容易誤診。

　　復旦大學附屬華東醫院風濕免疫科近年來收治7例臨床表現疑似BD的PNP患者，現將其臨床特點報告如下，以期為臨床鑒別診斷PNP提供思路，減少誤診。

　　1資料與方法

　　1.1一般資料復旦大學附屬華東醫院風濕免疫科2016年8月至2020年6月收治7例表現疑似BD的PNP患者。根據2013年國際BD診斷標準(ICBD)，眼部損害(2分)、生殖器潰瘍(2分)、口腔潰瘍(2分)、皮膚損害(1分)、神經系統表現(1分)、血管表現(1分)，針刺反應陽性另加1分，得分≥4診斷為BD[3]。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

　　1.2方法收集并分析7例患者的一般人口學信息、臨床表現、免疫學指標、微生物感染情況、腫瘤標志物水平、影像學表現以及病理活檢結果。

　　2結果

　　2.1病例1患者男性，18歲，口腔、外陰潰瘍及眼炎2個月余，外院考慮BD可能，給予沙利度胺、激素等治療，效果欠佳，癥狀持續并加重，口腔潰瘍反復發作，部分融合成片狀(圖1A)。2016年8月至我科住院，肺CT提示左后縱隔上一約60mm×50mm大小的腫塊，增強后明顯強化，考慮良性腫瘤或腫瘤樣病變。轉至胸外科，全麻下行胸腔鏡外科手術(VATS)切除縱隔腫物，術后病理：縱隔送檢樣本為一結狀物，5.5cm×4cm×3cm，鏡下見高度增生的淋巴組織(Castleman病);免疫組化：T細胞CD3(+)，CD5(+)，B細胞CD20(+)，CD79a(+);濾泡樹突網CD23(+)，CD38(少量+)，TDT(-)，CD1a(-)，CK(-)，上皮膜抗原(EMA，-)，P63(-)，Ki-67(個別散在-)，多發性骨髓病原瘤基因1(MUM1)，(個別+)。免疫球蛋白重鏈(IGH)、免疫球蛋白Kappa(IGK)、免疫球蛋白輕鏈(IGL)基因未檢測到克隆性重排。術后予激素、硫唑嘌呤治療，癥狀改善。

　　2.2病例2患者女性，35歲，口腔潰瘍伴外陰潰瘍半年余，外院考慮BD，予激素治療后癥狀短期緩解后復發、加重，口腔破潰呈不規則狀，累及唇紅(圖1B)。2017年1月至本科住院，考慮PNP可能，完善檢查。上腹部CT檢查發現肝臟與胰頭間隙軟組織腫塊，至本院普通外科行腹腔鏡下后腹膜腫物切除術，術后病理：鏡下及免疫酶標結果示胰周Castleman病，血管中心型。胃切端、十二指腸切端、膽總管切端均未累及，胃小彎側淋巴結3枚、胃大彎側淋巴結4枚、胰周淋巴結1枚呈反應性增生。免疫組化：淋巴濾泡CD20(+)，CD79a(+)，CD10(±);濾泡區間CD3(+)，CD38(+)，CD138(+)，Ki-67(+，5%);樹突狀細胞CD21(+)，CDC23(+);血管CD34(+);上皮CK(+)。術后至血液科行CHOP(環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+強的松)方案化療，癥狀好轉。

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　　2.3病例3患者男性，43歲，右腎透明細胞癌根治術后13d出現口腔潰瘍伴外陰潰瘍，持續不愈于2017年11月入院�；颊呖谇粡浡�潰瘍伴血痂和糜爛，累及唇、舌、雙頰，張口受限(圖1C)。陰莖、陰囊彌漫性潰瘍、糜爛。皮膚多形性紅斑，多處皮疹破潰，行皮膚活檢，病理示鱗狀上皮增生、局部組織壞死、潰瘍形成，真皮淺層急慢性炎細胞浸潤。予激素、環孢素、丙種球蛋白治療后癥狀好轉。

　　2.4病例4患者男性，71歲，反復口腔潰瘍伴外陰潰瘍2個月余，雙下肢皮膚破潰10余天。(于2018年1月入院，查體示：口腔潰瘍累及唇、舌，呈不規則片狀，部分伴血痂形成;陰囊部彌漫性潰瘍;雙下肢多發皮膚破潰，融合成片，局部有滲出(圖1D)。肺CT示左肺上葉團塊，穿刺活檢明確為腺癌浸潤。予甲潑尼龍及雷公藤治療后皮膚、黏膜癥狀好轉。

　　2.5病例5患者女性，75歲，反復口腔潰瘍、皮膚皰疹4個月，雙側腹股溝、外陰部、肛周皮膚、黏膜反復破潰，腋下多發水皰樣皮疹(圖1E)。2020年3月入院;B超檢查發現左側乳腺18mm×9mm低回聲，形態欠規則;外周靜脈注射SonoVue4mL，腫塊于20s后開始灌注;與周邊組織相比，低回聲區呈同步灌注，于40s達灌注峰值，早期呈高增強，晚期呈低增強。灌注方式為從邊緣向中心灌注，可見穿支血管。予以沙利度胺、甲潑尼龍及雷公藤治療后，皮膚、黏膜表現好轉。

　　2.6病例6患者男性，78歲，反復口唇部糜爛、包皮破潰化膿2個月余，2020年6月入院后發現肛周多發皮疹，大片狀、邊緣不規則，反復發作，部分呈治療后愈合狀態(圖1F)。行陰莖部分切除術，術后病理診斷為陰莖角化性鱗狀細胞癌，浸潤至海綿體。腫瘤細胞Ki-67(+，8%)，p53(部分+)。腫瘤切除后口腔、外陰潰瘍短期好轉后復發，經沙利度胺、環孢素治療后癥狀得到控制。

　　2.7病例7患者男性，69歲，反復口腔潰瘍4個月余，出現陰囊部破潰1次，持續不愈。入院前1個月出現咽部疼痛、進食后不適。2020年7月入我院后經胃鏡發現距門齒30～35cm處菜花樣腫物，行胸腔鏡下食管癌根治術。術后病理：食管中-低分化鱗狀細胞癌(4.5cm×4cm×0.8cm)，伴壞死，浸潤外膜纖維脂肪組織，未見明顯神經脈管累及。免疫組化：p63(+)，p53(-)，p40(+)，CK(+)，表皮生長因子受體(EGFR，+)，程序性細胞死亡因子(PD，-)，PD-L1(+，<1%)，Ki-67(+，70%)。腫瘤切除術后仍有口腔、外陰潰爛，經沙利度胺、雷公藤治療后癥狀好轉。

　　3討論

　　本文報告7例患者中男性5例、女性2例，其中5例患者發病年齡大于40歲。7例患者均出現口腔及外陰部潰瘍、糜爛，自身抗體陰性，HIV、梅毒、肝炎、結核等感染指標均為陰性。6例患者癥狀出現于腫瘤切除前，1例患者癥狀出現于腫瘤切除后。Castleman病2例，腎透明細胞癌、肺腺癌、乳腺癌、陰莖癌和食管癌各1例。

　　3.1PNP臨床表現1990年Anhalt首次報道了PNP[1]。PNP是一種與腫瘤相關的自身免疫性大皰性皮膚病，可危及生命，臨床表現多樣，患病率尚不確定。PNP相關腫瘤包括肺癌、胃癌和結腸癌等，其中以B細胞淋巴瘤和血液系統腫瘤最常見[4-5]。國外報道伴發PNP較多的腫瘤依次為非霍奇金淋巴瘤(47%)、慢性淋巴細胞白血病(27%)、Castleman病(10%)和胸腺瘤(10%)[6]。而在我國則主要以Castleman病為主，約占77%，PNP伴發的腫瘤多位于腹膜后，包括腸系膜區、腎上腺區、大血管旁、胰腺旁，其次為縱隔及頸部、鎖骨上及腋下等處的淺表淋巴結[7]。另外有研究[8]顯示，有超過92.8%的PNP患者還會影響到呼吸上皮，引起呼吸困難，是PNP患者死亡的主要原因之一。通常情況下，腫瘤發生于PNP前[1，9]。但是，約30%的患者先出現PNP臨床特征，之后才發現隱匿性腫瘤[10]。當患者口腔、皮膚損害對標準免疫抑制治療效果不佳時，應考慮進行隱性腫瘤篩查[9]。

　　2001年Nguyen等[11]提出了副腫瘤性自身免疫性多器官綜合征的概念，突出了PNP的系統性。PNP常累及多器官，且累及組織產生的抗體或亞群不同[12]。PNP患者的死亡率高達90%，早期診斷較為困難[13]。

　　3.2PNP發病機制天皰瘡是一種罕見的以自身抗體產生為特征的自身免疫性大皰性疾病。自身抗體結合到靶抗原上引起角質形成細胞和上皮細胞之間水皰形成，導致棘層松解[14-15]。PNP是天皰瘡的一種亞型，PNP常發生在45～70歲人群中，無顯著性別差異[12]。其發病機制可能涉及體液免疫和細胞免疫的激活，導致針對腫瘤細胞表面和上皮抗原的自身抗體增加，因此主要通過皮膚活檢和直接免疫熒光顯示上皮基底膜上IgG沉積診斷[16]。日本報道的1例70歲男性PNP患者以口唇、口腔黏膜破潰，胸腹部皮疹為主要表現，活檢特征符合PNP，受累角質形成細胞的質膜上有IgG和IGM沉積[17]。PNP也會發生在兒童和青少年，西班牙報道了1例年僅7歲的患者[18]。PNP更常伴發于Castleman病及血液系統惡性疾病[8]。有報道提出PNP與DRB1等位基因和HLA-CW等位基因有關[19]。雖然PNP的發病機制尚不明確，但自身抗體和細胞介導的自身免疫在其中起關鍵作用已得到證實[11-12]。少數病例與昆蟲叮咬相關，通過激活IL-4和IL-5活性使嗜酸性粒細胞增加[20]。腫瘤細胞過度分泌細胞因子可能是PNP產生自身抗體的機制，尤其惡性血液病患者體內通常會釋放細胞因子，血清IL-6水平在PNP患者中也升高[21-22]。

　　3.3PNP與BD鑒別診斷PNP患者的口腔黏膜損害表現為糜爛或潰瘍，嚴重者可累及整個口腔，口腔損害較BD患者范圍廣、表淺。BD患者口腔潰瘍多為圓形或卵圓形，直徑2～15mm，周邊紅腫，中心凹陷、發白;BD外陰潰瘍亦為類似表現，很少出現大片狀、彌漫性糜爛及潰瘍。PNP眼部損害多為眼角、眼結膜或球結膜充血及潰爛，部分患者可能有瘢痕性瞼結膜炎[23];而BD眼部損害為葡萄膜炎，以后葡萄膜炎或全葡萄膜炎為主，是一種反復發作的、難治性的致盲性眼病。BD是一種慢性血管炎，大部分患者呈現發作-緩解的長期過程。既往有文獻[24]顯示，BD最長病程可達40年，平均(7.69±7.39)年。而PNP起病急、病程短，未治療情況下無發作-緩解規律。

　　BD缺乏特異性血清學指標，病因不明，可能與遺傳、感染等有關系[25]，主要依靠臨床癥狀診斷。故在診斷BD前，應先排除感染、系統性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等。部分PNP患者表現符合BD診斷標準，易被誤診為BD，首診誤診率可高達90%[26]。本文中7例患者均為急性起病，均出現皮膚、黏膜損害，且潰瘍表淺、范圍大、形態不規則、累及唇紅。完善檢查后明確為PNP，手術切除腫瘤后予以激素、免疫抑制劑等治療，癥狀明顯好轉。

　　綜上所述，目前該病尚無確切的治療手段，早期手術切除腫瘤是治療的關鍵。大劑量激素聯合丙種球蛋白仍是重要的治療手段之一，可聯合硫唑嘌呤、環孢素、甲氨蝶呤等[27]。PNP多以皮膚、黏膜損害為首發表現，常累及口腔、外生殖器，易誤診為BD，但較BD進展快、預后差。因此，對于起病急、不典型潰瘍、常規治療效果欠佳類似BD皮膚表現的患者，需考慮PNP可能，早期診斷，以進行相應治療，降低誤診率，改善預后。

　　利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。——論文作者：馬海芬，申艷，羅丹，蔡劍飛，鄒峻，管劍龍*