發布時間：2021-05-25所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 【摘要】目的評估門靜脈(portalvein，PV)/腸系膜上靜脈(superiormesentericvein，SMV)病理學受侵在胰腺癌行胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)中的意義以及在無PV/SMV病理學侵犯的胰腺癌患者常規行PD聯合PV/SMV切除的臨床價值。方法收集2013年1
【摘要】目的評估門靜脈(portalvein，PV)/腸系膜上靜脈(superiormesentericvein，SMV)病理學受侵在胰腺癌行胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)中的意義以及在無PV/SMV病理學侵犯的胰腺癌患者常規行PD聯合PV/SMV切除的臨床價值。方法收集2013年1月1日至2017年12月31日期間在筆者所在的兩家醫院收治的183例行PD的胰腺癌患者，81例為PD聯合PV/SMV切除，其中42例(51.9%)PV/SMV有病理學侵犯(PD+P/S+組)，39例(48.1%)無病理學侵犯(PD+P/S-組);102例為未行PV/SMV切除的標準PD(PD組)。應用多因素分析來確定影響生存的預后因素，Kaplan-Meier方法估算患者的生存期。結果PD+P/S+組、PD+P/S−組和PD組患者的性別、年齡、術前CA19-9水平、手術類型、切緣狀態、腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤TNM分期、神經浸潤、淋巴結狀態、陽性淋巴結比率、失血量以及輔助化療的使用差異均無統計學意義(P>0.05)，PD聯合PV/SMV切除組與PD組之間的并發癥發生率、病死率和再手術率差異均無統計學意義(P>0.05)，單因素分析顯示，PD+P/S+組、PD+P/S-組和PD組之間的總生存期(overallsurvival，OS)差異有統計學意義(P<0.001)，中位生存期分別為10個月、19個月和20個月。多因素生存分析結果顯示，PV/SMV腫瘤浸潤深度、輔助化療的使用和腫瘤分化程度是獨立的預后因素。結論無論是否切除PV/SMV，有PV/SMV病理學侵犯患者的OS明顯較無PV/SMV侵犯者差，血管內膜受腫瘤侵犯可能是真正影響胰腺癌患者OS的原因。PV/SMV無病理學侵犯行PD聯合PV/SMV切除者與僅行PD者的OS無差異，患者是否可以從常規PV/SMV切除中受益還存在爭議。
【關鍵詞】胰腺癌;胰十二指腸切除術;門靜脈;腸系膜上靜脈;輔助化療
對于胰腺癌，手術切除仍然是治愈的唯一機會，達到R0切除對于長期生存至關重要。胰腺癌常常侵襲門靜脈(PV)和腸系膜上靜脈(SMV)，在有PV/SMV侵犯的患者中，為了實現R0切除，胰十二指腸切除術(PD)聯合PV/SMV切除是必要的[1-2]。許多研究[1,3-7]表明，與常規PD相比，聯合PV/SMV切除的PD是安全的，并可以獲得長期生存。然而，另外一些研究[8-12]則顯示，PV/SMV切除有更高的術后死亡率，更高的非根治性手術率和更差的生存期。這些報道顯示出了矛盾的結果。造成這種情況的原因可能是許多研究者主要關注PV/SMV的“切除”，而沒有關注PV/SMV的“侵犯”[13]。這些報道沒有區分PV/SMV真正有腫瘤浸潤和無腫瘤浸潤之間的差異，盡管一些報道顯示這兩者之間無生存差異[14-17]。但另一些研究[18-25]表明，靜脈真正有腫瘤浸潤是與更差生存率相關的預后因素。有一項研究[26]顯示，PD聯合PV/SMV切除術后有病理學PV/SMV侵犯的患者的總生存期(overallsurvival，OS)明顯短于行標準無血管切除PD患者的OS，而術后無病理學PV/SMV侵犯患者的OS與后者無差異。但另一項研究[27]則報道，接受PV/SMV切除的術后確定血管與腫瘤為粘連而無真正腫瘤病理學浸潤的患者比未接受PV/SMV切除的標準PD患者的生存率更高，因此提倡對于胰腺癌行PD應常規切除PV。PD聯合PV/SMV切除中血管有無病理學侵犯的患者之間的生存率差異尚存在爭議，且對于血管無腫瘤侵犯的患者，常規切除PV/SMV的實用性尚不清楚。本研究旨在明確PV/SMV腫瘤病理學侵犯在胰腺癌行PD中的意義及常規行PV/SMV切除的臨床價值。
1資料與方法
1.1研究對象及其資料收集
回顧性分析了2013年1月1日至2017年12月31日期間在四川大學華西醫院胰腺外科及德陽市人民醫院普外科接受PD的183例胰腺癌患者的資料，其中81例接受了PV/SMV切除術，102例未行PV/SMV切除術。納入標準：①術前影像學檢查為可能切除胰腺癌;②術前影像學檢查提示可行聯合靜脈切除重建的胰腺癌;③年齡為18～80歲;④術前綜合評估無遠處轉移胰腺癌;⑤術前評估無手術禁忌證;⑥術中評估無腹腔干和(或)腸系膜上動脈侵犯;⑦病理結果確診為胰腺腺癌;⑧手術方式包括PD、保留幽門的胰十二指腸切除術(PPPD)和全胰切除術(TP)。排除標準：①患有轉移性腫瘤或膽管癌、壺腹部腫瘤、導管內乳頭狀黏液性腫瘤和神經內分泌腫瘤;②有腸系膜上動脈或腹腔干侵犯者;③宏觀非根治性切除(R2切除)。根據手術標本的石蠟病理報告，將納入研究的81例行PV/SMV切除患者分為2個亞組，即42例有PV/SMV侵犯(PD+P/S+組)，39例無PV/SMV侵犯(PD+P/S-組);將所有接受標準PD且未行任何類型靜脈切除或重建者歸為PD組。所有患者的數據資料包括年齡、性別、腫瘤分期(第7屆AJCC的TNM分類[28])、腫瘤大小(記錄腫瘤最大直徑)、腫瘤分化程度、陽性淋巴結數、陽性淋巴結率、神經侵犯和術前血清CA19-9水平全被收集記錄到數據庫中，同時還記錄了并發癥發生率、死亡率(術后30d或出院前)、住院時間(lengthofhospitalstay，LHS)和生存期。
1.2方法
1.2.1手術 同醫院內手術均由同一外科小組完成，所有患者均接受標準的淋巴結清掃術，包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈、腹腔干、腸系膜上動脈和主動脈旁淋巴結。PV/SMV是否受侵由術前影像學判斷。如果術中無法將腫瘤與PV或SMV分離，則需切除PV或SMV。血管切除分為靜脈部分切除且行原位吻合(ISGPS1型或2型[29])，靜脈段切除并行端端吻合(ISGPS3型[29])，或靜脈段切除后移植物重建血管(ISGPS類型4[29])。術中進行規范的肝素化處理。當PV/SMV切除后，常規用縫合線標記靜脈，以幫助病理醫生準確地分辨侵犯的靜脈。
1.2.2病理學檢查 由兩名經驗豐富的病理科醫師對所有切除標本進行審查。進行PV/SMV切除術時，將嵌入到腫瘤及其切除切緣中的PV/SMV由外科醫生標記，從而可以對胰腺腫瘤與靜脈之間的完整接觸表面以及橫切切緣進行詳細的病理學檢查。病理學數據包括腫瘤大小、pTNM分期(根據第7版AJCC/UICC分期系統[28])、腫瘤分化程度、淋巴轉移和神經侵犯以及切緣情況。切除標本的組織學評估基于皇家病理學家學院于2010年發布的標準和最低數值，R0定義為距離切緣1mm范圍內無腫瘤細胞殘留[30-31]。PV/SMV的腫瘤浸潤深度分為表面浸潤(浸潤到外膜或中膜)和深度浸潤(浸潤到內膜)。
1.2.3輔助化療139例患者在術后接受了GS方案化療�；煼桨笧榈�1天用吉西他濱700mg/m2組成，連續7天口服S-150mg/m2;此周期每14天重復1次[32-33]。沒有患者接受放射治療和新輔助化療。
1.3隨訪
采用門診和電話方式進行隨訪，了解患者術后生存情況。隨訪截止日期為2018年6月1日。
1.4統計學方法
x±s采用統計分析軟件GraphPadPrism7.0和SPSS25.0對數據進行分析處理。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，多組間對比采用方差分析(One-WayANOVA)、進一步兩兩分析采用SNK-q檢驗或成組t檢驗;計數資料用例(%)表示，組間對比采用成組χ2檢驗或Fisher確切概率法;生存分析采用Kaplan-Meier法，使用log-rank檢驗分析生存率差異。多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2結果
2.1納入研究患者的臨床資料
納入研究的183例胰腺癌患者，81例行PD+PV/SMV切除，其中PD+P/S+組42例，PD+P/S−組39例;另102例僅行標準PD手術(PD組)。男123例，女60例;中位年齡為60歲(30～79歲);總R0切除率為82.0%(150/183)。3組患者的臨床病理資料見表1。由表1可見，3組患者的性別、年齡、術前CA19-9水平、手術類型、切緣狀態、腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤TNM分期、神經浸潤、淋巴結狀態、陽性淋巴結比率、失血量以及輔助化療的使用差異均無統計學意義(P>0.05)，但是由于PV/SMV的切除和靜脈重建，手術時間延長(P<0.001)。
2.2患者術后恢復情況比較
結果見表2。由表2可見，PD聯合PV/SMV切除組與PD組之間的并發癥發生率、病死率和再手術率差異均無統計學意義(P>0.05)，但住院時間較長(P=0.002)。胰瘺仍是最常見和最嚴重的并發癥，PD聯合PV/SMV切除組術后有2例發生了門靜脈血栓;共有6例在院死亡者。
2.3生存分析
183例患者均獲得隨訪，隨訪截至2018年6月1日，隨訪時間為1～50個月，中位隨訪時間18個月;患者術后累積總體1年、2年和3年生存率分別為63.9%、34.9%和20.8%;生存期1～50個月、中位生存期為18個月。PD+P/S+組、PD+P/S-組和PD組之間的OS差異有統計學意義(P<0.001)，見圖1;其3年累積生存率分別為7%、21%和27%，中位生存期分別為10個月，19個月和20個月。結果提示：無論是否接受PV/SMV切除，有病理學PV/SMV侵犯患者的OS均短于沒有病理學PV/SMV侵犯的患者。
2.4影響患者預后因素的單因素和多因素分析結果
本研究進一步對影響患者預后的因素進行了單因素和多因素分析，以確定PV/SMV切除和病理學PV/SMV侵犯對患者預后的影響。單因素分析結果顯示：PV/SMV切除(P=0.002)、使用輔助化療(P=0.001)、腫瘤分化程度(P=0.03)、病理學PV/SMV侵犯(P<0.001)、PV/SMV浸潤深度(P<0.001)和切緣狀況(P<0.001)均與OS相關(表3)。將這些因素進一步通過Cox比例風險模型進入多變量分析，其結果表明，實施輔助化療[OR=0.252，95%CI(0.145，0.438)，P<0.001)]和中高腫瘤分化程度[OR=0.518，95%CI(0.350，0.767)，P=0.001)]患者的生存時間較長，而PV/SMV浸潤深度達內膜者[OR=4.299，95%CI(2.136，8.656)，P<0.001)]是影響OS的不良因素(表3)。
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3討論
以前認為PV/SMV的侵襲是胰十二指腸切除術的禁忌證。隨著外科技術的發展和圍手術期臨床護理的發展，在大的醫學中心，PD聯合PV/SMV切除的比例逐漸增加。當PV/SMV被腫瘤侵犯時，為了保證手術切緣陰性，在PD時必須聯合PV/SMV切除[34]。盡管具有高質量的術前影像學檢查和術中超聲檢查，但也很難將炎性粘連與真正的腫瘤侵犯區分開來。如果可以整塊切除腫瘤并且可以重建PV/SMV，則選擇聯合PV/SMV切除。在本研究中，在接受PV/SMV切除的患者中有51.9%為真正的病理學PV/SMV侵犯，這與以往報道中病理學PV/SMV侵犯的比例一致[18-26]。本研究結果表明，無論是否接受PV/SMV切除，病理學PV/SMV侵犯患者的OS均較短，與既往的報道相似，表明靜脈腫瘤浸潤是不良預后的指標[18-26]。多因素分析還表明，有無病理學PV/SMV侵犯與患者的OS無關，但腫瘤浸潤到血管內膜是OS的不良預后因素，這可能是影響OS的真正因素。本研究結果亦顯示，聯合血管的整塊切除是被廣泛接受技術上安全可行的手術，不會增加圍手術期并發癥和病死率，這表明不是手術可切除性的問題，而是腫瘤局部的進展狀態可能會影響預后，即使在R0切除后也是如此。這一局限性結果的一種解釋可能是一旦腫瘤細胞侵入PV/SMV，腫瘤細胞就會沿門靜脈擴散，因此PV循環中胰腺導管腺癌細胞的存在與肝轉移的更高發生率密切相關[35]。有研究[25]顯示，真正有PV/SMV腫瘤侵犯的患者遠處轉移的發生率顯著增高，更容易發生異時肝轉移。本研究結果還顯示，沒有病理學PV/SMV侵犯的PV/SMV切除患者的OS與未接受PV/SM切除的患者相似，該結果與既往的研究[27]不同：對病理學無腫瘤侵犯PV行切除患者的生存期比未切除者的更長。有作者[36]認為，在病理學無腫瘤殘留的胰腺切緣中發現了一些分子標志物如K-ras沉默標志物，這些因子突變的存在與不良OS相關。此外，胰腺癌R0切除術后大多數局部腫瘤復發仍是在保留的PV/SMV軸周圍[37-38]，以上這些因素可能是認為常規切除PV可使患者獲益的原因。但是，既往的研究[27]是一項回顧性隊列研究，病例數少，每組中的所有患者均來自同一機構，因此結論頗具爭議。綜上，筆者并不推薦在可切除的胰腺癌患者中常規切除門靜脈。
本研究結果顯示：與單純手術切除相比，聯合吉西他濱為基礎的輔助化療可改善根治性切除胰腺癌患者的OS，中位生存期為19個月比8個月。且輔助化療是接受PD治療患者的獨立預后因素。這與以前的研究結果[32-33,39]相似：手術切除后吉西他濱輔助化療有益于改善胰腺癌患者的總生存期。目前胰腺癌的輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、替吉奧及氟脲嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)/甲酰四氫葉酸鈣(calciumleucovorin，LV)為主的聯合化療，對于切緣陰性(R0)的術后患者，推薦以5-Fu或口服替吉奧為基礎的輔助化療方案;對于切緣陽性(R1)的患者，建議以GEM為基礎的輔助化療方案[40]。目前國內的術后輔助化療包括新輔助化療常用的是FOLFIRINOX(奧沙利鉑+伊立替+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)、吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇(AG方案)和吉西他濱+替吉奧(GS)3種方案[41]。國內患者對GS方案的耐受性更高，因為它的毒副作用較小，給藥方便，同時還是患者不能耐受FOLFIRINOX及AG方案強毒性時的一種替代方案，因此在國內多數大型醫學中心GS方案均作為首選化療方案[41]。
該研究的局限性是其為回顧性研究且病例數較少。然而，出于倫理學原因，對于無證據證實術前PV/SMV受侵犯患者不太可能進行前瞻性隨機對照研究。在大型醫療中心進行的更多前瞻性隊列研究可能有助于解決此問題。
4結論
無論是否切除PV/SMV，有病理學PV/SMV侵犯患者的OS短于無病理學PV/SMV侵犯者，其原因可能是腫瘤浸潤了門靜脈的內膜引起腫瘤細胞血行擴散和遠處轉移，從而影響了胰腺癌患者的OS，在這種情況下，手術的作用可能很小，即使聯合PV/SMV切除實現了R0切除。但是，目前仍積極推薦聯合PV/SMV切除，因為術前和術中很難有明確的腫瘤浸潤深度依據。而且在本研究中，無病理學PV/SMV侵犯的聯合PV/SMV切除患者的OS與未行PV/SM切除的標準PD患者的OS無差異，胰腺癌患者能否從常規PV/SMV切除中獲益尚有爭議。此外，基于吉西他濱的輔助化療可改善接受PD的胰腺癌患者的生存率。——論文作者：任浩源1，麥剛1，柯能文2，劉續寶2
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