發布時間：2021-07-03所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：生物可降解聚乳酸(PLA)具有良好的物化性能以及生物相容性。然而，PLA也存在細胞黏附力低、降解率低、酸降解副產物多等缺點。本研究綜述了近年來開發PLA復合材料的策略，并介紹了PLA復合材料在生物醫學領域的應用。著重介紹了PLA基生物復合材料在藥物傳
摘要：生物可降解聚乳酸(PLA)具有良好的物化性能以及生物相容性。然而，PLA也存在細胞黏附力低、降解率低、酸降解副產物多等缺點。本研究綜述了近年來開發PLA復合材料的策略，并介紹了PLA復合材料在生物醫學領域的應用。著重介紹了PLA基生物復合材料在藥物傳輸、組織工程以及生物植入方面的應用。從體內和體外生物相容性和生物降解性方面對PLA生物材料進行了評價，分析了PLA復合材料的力學性能和熱學性能。此外，還討論了PLA基生物復合材料面臨的挑戰和發展前景。
關鍵詞：聚乳酸;組織工程;藥物傳輸
聚乳酸(PLA)是一種線性脂肪族生物聚合物，具有優異的生物可降解性能，已被廣泛應用于生物醫學領域，如組織工程支架、骨釘、血管移植、藥物傳輸等，而且正在不斷擴展新的領域[1-5]。然而，PLA具有低細胞黏附性、低降解率等缺點，降解產生的酸性降解產物也會在體內引發炎癥，阻礙了PLA在生物醫療領域的應用[6-8]。
本研究綜述了近年來開發PLA復合材料的策略，介紹了PLA復合材料在生物醫學領域的應用。著重介紹了PLA基生物復合材料在藥物傳輸、組織工程以及生物植入方面的應用。從體內和體外生物相容性和生物降解性方面對PLA生物材料進行了評價，分析了PLA復合材料的力學性能和熱學性能。此外，討論了PLA基生物復合材料面臨的挑戰和發展前景。
1PLA復合材料的制備
開發PLA基復合材料能夠拓寬PLA在生物醫療領域的應用。在PLA中摻入不同的納米顆粒，可以調節PLA的物理和生物性能，從而提高PLA性能[9-10]。納米填料可提供特殊的表面積，并在較低的添加量下有效改善PLA性能。填料含量越低，對基質生物相容性的影響越小[11-12]。
1.1PLA/納米金屬復合材料
添加金屬納米填料(金、銀、鉑等)，可以提高PLA復合材料的導熱系數，從而加速PLA的降解。此外，將金屬納米粒子均勻地分散在PLA表面，可以改善PLA表面粗糙度，增強細胞黏附力[13]。Ma等[14]將親水性赤鐵礦納米粒子(αFeNPs)用層層自主裝方式覆蓋在PLA支架上，表面形貌分析表明，αFeNPs在支架表面組裝提高了材料的親水性，增加了表面粗糙度，增加了表面剛度。支架與細胞之間構建了良好的生物活性界面，提高了支架的成骨能力。同時，細胞實驗證實，這種生物活性界面為細胞黏附提供了場所，促進了干細胞的成骨分化。
1.2PLA/碳基復合材料
研究表明，碳基納米材料(如碳納米管(CNT)和石墨烯衍生物)可以有效地提高PLA的機械性能和穩定性[15-16]。Jia等[17]通過化學反應成功組裝了CNTs和還原氧化石墨烯(RGO)，得到了CNT-d-RGO粒子，并用作改性劑加入PLA基體中。與純PLA相比，PLA基復合材料不僅結晶度顯著提高，而且半結晶時間也縮短。此外，與純PLA相比，添加CNT-d-RGO/PEG的PLA復合材料的拉伸應力、應變和模量分別提高了29.4%、4.1%和56.1%。
1.3PLA/纖維素納米晶復合材料
纖維素是一種納米生物材料，可以從棉籽殼和玉米秸稈等植物中提取，且具有強度高、密度低等優點，有望制備100%可降解的PLA基復合材料[18]。然而，纖維素的熱穩定性較差，且極度親水，與PLA共混會發生分散不均勻的現象，導致PLA復合材料的力學性能顯著下降[19]，為此，改善纖維素與PLA的相容性成為研究重點。Xu等[20]將PLA溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，連續添加纖維素和離子液體1-丁基-3-甲基咪唑乙酸酯，首次實現了均勻纖維素/聚乳酸(C/PLA)復合膜的制備。用該方法制備的C/PLA復合膜具有良好的生物相容性、生物降解性和拉伸強度。C/PLA復合膜在土壤中埋置45d可完全降解，而純纖維素和PLA膜在土壤中埋置90d降解率分別為81%和68%。C/PLA膜的拉伸強度比純纖維素膜高52%，具有較高的斷裂伸長率，是純纖維素膜的2.5倍。
2PLA復合材料的應用
2.1藥物傳輸
藥物傳輸是指將藥物和其他外源物質運送到生物體內的方法。理想的藥物載體應該在特定的位置釋放藥物，防止藥物在血液循環過程中分解[21]。為提高藥物的治療效果，完善劑量管理，研究人員正致力于開發更先進的緩釋系統，以特定的速率將藥物輸送到靶點[22]。Wang等[23]開發了一種高孔隙率、吸附能力強的氨基改性聚乳酸(EPLA)納米纖維微球，并成功地將阿侖磷酸鹽負載在納米纖維微球上。研究了吸附時間、溶液初始濃度、pH值等工藝控制參數對微球載藥量的影響，并通過控制工藝參數使載藥量達到503mg/g。體外釋放研究表明，載阿侖磷酸鹽的EPLA納米纖維微球具有良好的緩釋性能，阿侖磷酸鈉持續釋放約15d，沒有任何明顯的初始爆發。
將特異性靶向分子連接到載體表明是靶向藥物傳輸的主要方法。Encinas-Basurto等[24]制備了一種通過表皮生長因子受體(EGFR)靶向上皮鱗癌細胞的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒子(PLGA-NPs)。研究將一種抗癌天然化合物——異硫氰酸烯丙酯(AITC)負載在PLGA內。與游離AITC相比，負載在PLGA-NPs的AITC具有更好的抗癌性能，當EGFR抗體共價吸附在NPs表面時，其細胞毒性更為明顯。Ma等[25]制備了一種以PLA和葉酸為涂層的新型二氧化硅基納米載體，用于腫瘤靶向治療。葉酸可以通過特異性靶向癌細胞，達到將藥物精準送至腫瘤處的目的。PLA層則是防止藥物過早釋放，直到PLA降解為低pH值和低酶的反應。藥物的釋放會觸發二氧化硅載體的分解，從而提高載體的清除率。
相關期刊推薦：《塑料工業》于1970年創刊，是國內發行最早的中央級塑料專業雜志。主要報道塑料原料、塑料改性及助劑、成型加工、模具與設備、儀器檢測、合成工藝等新技術與新產品，介紹國內外塑料工業的最新發展動態及相關信息。
PLA緩釋給藥系統除了可以用于腫瘤治療，還可以結合各類修復材料應用于其他領域。Samarehfekri等[26]通過靜電紡絲將氟化鈉(NaF)負載到PLA納米支架上，使得NaF/PLA支架適用于牙科給藥。研究了載于PLA納米支架上的NaF的體外釋藥行為，結果表明，含0.5%PLA的NaF納米粒子釋放值在240min后約為84%，可用于牙科緩釋給藥。
2.2組織工程
支架是組織工程中非常重要的組成部分，由于應用于人體內部，所以對其生物相容性有很高的要求，PLA材料具有優良的生物相容性，可以通過修飾改性，適應于組織工程支架材料的各類需求[27]。Chen等[28]在氧化石墨烯(GO)表面原位合成羥基磷灰石(HA)納米晶須，并將此HA@GO接入PLA基質中，形成PLA/HA@GO納米復合材料。將PLA/HA@GO與MG-63細胞共培養，觀察納米復合材料對成骨細胞生長和增殖的影響。結果表明，在PLA/HA@GO上生長的片狀足突細胞密度很高，且黏附緊密。證實了PLA/HA@GO納米復合材料繼承了HA優良的生物相容性和GO的高強度，表現出與成骨細胞高度相容并且具有較高的機械強度和韌性。
PLA復合材料還可用于骨植入物，Tcacencu等[29]采用了3D打印制備了一種磷灰石-硅灰石/聚乳酸(AW/PLA)復合材料，單獨的AW結構、單獨的PLA結構以及AW/PLA復合材料均具有生物相容性，然而，AW/PLA結構在體內新形成的骨數量最多，且在體外或體內研究中，AW/PLA結構均未顯示出分層跡象，這是因為聚合物和陶瓷之間具有良好的初始結合、兩種材料緩慢的吸收速率以及良好的骨結合性。AW/PLA復合材料與皮質骨和松質骨的性能相匹配，可用于生物活性骨植入物的制造。
PLA結合生物陶瓷也可應用于骨再生領域，Manoukia等[30]使用靜電作用，將HA一層一層涂覆于間距稀疏的PLGA納米纖維中，形成螺旋結構的復合微納米支架。該支架可使Ca2+緩慢釋放長達60d，釋放動力學可達10~50μg。螺旋支架支持大鼠骨髓基質細胞(MSCs)的黏附、增殖和成骨分化，且在兔尺骨缺損模型中，早在3周時支架中心就會形成骨島，說明該PLA/HA螺旋支架通過控制Ca2+的釋放、體外成骨細胞的分化以及體內骨基質的形成，達到真正的骨再生。
生物相容性聚合物和藥物傳遞支架推動了骨再生的發展。He等[31]制備了殼聚糖(CS)包覆聚三甲基碳酸酯(PTMC)/左旋聚乳酸(PLLA)/油酸修飾的羥基磷灰石(OAHA)/鹽酸萬古霉素(VH)微球支架(CS-PTMC/PLLA/OAHA/VH復合微球支架)。PLLA、OA-HA和VH的加入不僅減緩了支架的生物降解性，而且增強了支架的力學性能和表面性能。與松質骨相比，支架具有較高的壓縮模量(100~1000MPa)。CS涂層可刺激成骨細胞在OA-HA摻入前的廣泛黏附，從而促進OA-HA的可控釋放。此外，OA-HA的釋放可刺激成骨細胞增殖。
2.3生物植入
除以上介紹的藥物傳輸以及組織工程以外，PLA還可用于生物植入，如骨釘、眼科植入等[32]。發生骨折后，常采用切開復位內固定治療。然而，術后內固定設備(髓內釘、鋼板和螺釘)相關的感染仍然是嚴重的并發癥[33]。此外，在骨內鉆孔安裝器械可能導致繼發性骨折、骨壞死并伴有術后感染。Yeon等[34]采用3D打印技術開發了PLA、HA和絲(PLA/HA/絲)復合骨夾固定裝置。結果表明，PLA/HA/絲復合骨夾具有優異的力學性能和生物相容性。在動物實驗中，PLA/HA/絲復合骨夾顯示了股骨骨折部位骨段的良好排列，骨夾位置良好。Zou等[35]利用超聲和酰胺化技術制備了具有微孔結構的殼聚糖(CS)/膠原(Col)/聚乳酸(PLA)/納米羥基磷灰石(nHA)復合支架(PLA/Col/nHA/CS復合支架)。該復合支架具有相互連接的、層級結構的孔隙，孔徑從60~150μm不等。PLA/Col/nHA/CS復合支架的微納米形貌與天然細胞外基質相似。結果表明，PLA/Col/nHA/CS復合支架的礦化能力和力學性能顯著提高。體外實驗結果表明，PLA/Col/nHA/CS復合支架具有良好的生物相容性。因此，所制備的復合支架具有較好的骨組織工程應用前景。
角膜組織工程是通過各種類型的材料獲得角膜組織基質，以替代受損組織。Filippova等[36]研究了PLA薄膜植入對角膜形態學的影響。研究對8只雌性巴克瑪尼兔進行了動物眼前房PLA膜植入，總時間為21d。結果表明，將PLA膜植入眼前房不會引起炎癥反應，也不會增加眼壓，展現出了PLA薄膜作為角膜植入物的可能性。Ramachandran等[37]評估聚乳酸共乙醇酸(PLGA)50∶50膜替代人工羊膜的可能性。研究將直徑2cm，厚度50µm的PLGA膜植入兔一只眼，用纖維蛋白膠和繃帶隱形眼鏡固定。對照組的動物也進行了同樣的處理，但沒有膜。所有動物均接受詳細的大體和組織病理學觀察，并對眼睛進行詳細檢查。結果表明微囊膜的應用對動物健康均無不良影響，到29d時，膜完全降解，這種膜沒有引起任何顯著的局部或全身毒性，結果表明，50∶50PLGA膜可應用于兔角膜。
3結論
發展PLA基復合材料是解決PLA局限性的主要方法，復合材料極大地擴展了PLA基材料的多樣性和潛在應用[38]。然而，復合材料每個組分的熱性能和力學性能可能變化很大，有可能削弱界面強度，導致復合材料在一段時間后產生涂層分層、種植體松動和骨整合不良等問題[39]。
傳統的PLA基復合材料的制備方法在生產過程中也面臨著許多挑戰，3D打印需要平衡孔隙率與力學性能，提高再現性、降低成本[40]。傳統靜電紡絲制備的PLA支架力學性能以及熱穩定性較差[41]。采用相分離工藝的支架通常有小孔，這些小孔太小，細胞無法穿透[42]。PLA基復合材料的制備技術值得進一步研究，可能為高性能生物材料的設計提供新的策略。——論文作者：趙建波
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