發布時間：2021-07-02所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要目的觀察滾針配合強力益氣方對脾氣虛型重癥肌無力(MG)患者的療效作用及對白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)腫瘤壞死因子-(TNF-)等炎癥因子水平的影響。方法采用隨機對照試驗，選擇2018年7月2020年6月上海市中西醫結合醫院收治的脾氣虛型MG患者共計
摘要 目的觀察滾針配合強力益氣方對脾氣虛型重癥肌無力(MG)患者的療效作用及對白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平的影響。方法采用隨機對照試驗，選擇2018年7月—2020年6月上海市中西醫結合醫院收治的脾氣虛型MG患者共計72例，隨機分為治療組和對照組，每組36例。對照組口服強力益氣方治療每日1劑，分2次口服，治療組在對照組用藥基礎上配合滾針治療，主穴：脾俞、腎俞、足三里、曲池，每周2次。兩組均治療21天。比較兩組患者治療總有效率、MG相對評分、中醫證候積分及治療前后患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的變化情況。結果治療組臨床總有效率為94.40%(34/36)，對照組為86.10%(31/36)，治療組臨床總有效率明顯高于對照組(Z=4.923，P<0.01)。與治療前比較，兩組患者MG相對評分與中醫證候積分降低(P<0.01)，血清炎癥細胞因子IL-8含量降低(P<0.01)，且治療組低于對照組(P<0.01)。結論滾針配合強力益氣方對脾氣虛型MG患者能明顯改善患者的臨床癥狀，且可降低IL-8水平。
關鍵詞強力益氣方;滾針;重癥肌無力;脾氣虛型;炎癥因子;隨機對照試驗
重癥肌無力(myastheniagravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與、主要累及神經肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。臨床表現為骨骼肌易疲勞和肌肉收縮無力，以眼外肌受累最為常見[2]。MG的典型特點為晨輕晚重，亦可多變。諸多研究表明炎癥的存在和細胞因子的免疫應答可誘導MG的發病，細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標，對于疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細胞因子治療監測等都有重要意義，對于激活免疫應答至關重要，并在建立和維持炎癥環境中起關鍵作用[3-5]。研究發現，經治療后MG患者血清中的細胞因子IL-6和TNF-α含量均有變化，可作為判定療效的指標[6,7]。IL-8是炎癥性疾病的重要介質，具有調節代謝、免疫炎癥和修復性的功能[8]。目前對于MG的治療主要有免疫抑制劑及糖皮質激素、膽堿酯酶抑制劑、血漿置換等方法，但病情易反復，療效不甚明顯，中醫藥利用其獨特的優勢減少西藥的不良反應，減輕患者痛苦，為MG的治療提供新的方法。
李庚和教授認為MG應屬“虛勞”，病機為脾腎虛損、真氣不足[9]。強力益氣方由李東垣《脾胃論》[10]中的補中益氣湯化裁而來，具有健脾補腎，升陽益氣的功效。前期研究證實溫針灸配合強力益氣方治療眼肌型MG的療效顯著，但對其炎癥因子的水平作用仍需進一步探討[11]。中醫學中對皮膚造成輕微損傷的治療方式如拔罐療法[12]，可產生炎癥反應致使上述細胞因子含量發生變化。滾針屬于中醫針灸療法的一種，通過淺刺體表達到調和氣血、通經活絡、平衡陰陽的作用[13]。作為微創傷性的針具，通過局部叩刺，使皮膚微微發紅，刺激皮膚后可能會造成皮膚表面輕微損傷，從而使得上述相關炎癥因子水平發生變化，因此可以通過測定IL-6、IL-8、TNF-α的含量水平為滾針配合中藥治療MG提供依據。
資料與方法
1西醫診斷標準及中醫辨證分型標準
1.1西醫診斷標準參照《臨床診療指南——神經病學分冊》[14]及按Osserman分型[15]制定標準：MGⅡb中度全身型，四肢肌群中度受累伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構音困難，生活自理困難，但未發生危象，藥物治療反應欠佳;新斯的明試驗陽性;肌電圖低頻重復神經電刺激(repetitivenervestimulation，RNS)發現波幅遞減10%以上，單纖維肌電圖(singlefiberelectromyography，SFEMG)測定的“顫抖”增寬，伴有或不伴有阻滯;抗乙酰膽堿受體抗體(acetylcholinereceptorautoantibody，AChRAb)或抗-肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specifickinase，MuSK)抗體陽性。在MG臨床特征的基礎上，具備以上特征，可確定MG診斷。
1.2脾氣虛型辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[16]中有關標準及臨床實際進行擬定，以脾氣虛型為診斷標準。以倦怠乏力、氣短懶言、脈虛為主癥;自汗，舌淡為次癥參考條件。具有2項主癥及1項次癥即可診斷。
2納入及排除標準、脫落及剔除標準
2.1納入標準符合MGⅡb型的診斷標準;符合中醫脾氣虛型的診斷標準;年齡18~65歲，性別不限;1年內未參加過其他臨床觀察者;受試者自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書。
2.2排除標準全身型MG危象患者;惡性、消化性疾病，治療部位皮膚潰瘍及瘡瘍患者;特征人群(孕婦、哺乳期、病情危重或疾病晚期);已服用激素類藥物者。
2.3剔除標準出現嚴重不良事件，依據研究者診斷后，應該停止試驗;病情加重，出現嚴重并發癥或病情迅速惡化者;未按方案治療，患者依從性差。
2.4脫落標準納入后資料不完善者;納入后未能完成整個臨床試驗方案者;在研究過程中不愿意繼續進行，主動提出退出研究。
3樣本量估算根據臨床試驗最低樣本量為30例，并考慮允許脫落率為20%，最終其總病例數應為72例[17，18]。
4一般資料選擇2018年7月—2020年6月上海市中西醫結合醫院收治的脾氣虛型MG患者共計72例，SPSS25.0軟件自動生成隨機數字表，不同的數字卡片放在不透明紙袋中并密封。根據患者的就診時間，隨機抽取信封按照治療的先后次序的號碼，將患者采用隨機數字表法進行分組，分為治療組(強力益氣方配合滾針)36例和對照組(單純服用強力益氣方)36例。治療組中男性16例，女性20例，平均年齡(46.3±14.94)歲，平均病程(51.25±48.67)個月;對照組中男性11例，女性25例，平均年齡(49.94±13.46)歲，平均病程(75.86±80.08)個月，兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本試驗通過上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院倫理委員會批準(No.2018-007-1)。
5治療方法對照組采用強力益氣方(上海市中西醫結合醫院煎藥室)治療，強力益氣方組成：黃芪15g炒黨參12g升麻12g柴胡12g炒白術12g葛根15g茯苓12g黃精12g甘草6g大棗9g;兼血虛者補氣養血，可加當歸12g、枸杞子12g;兼脾胃運化不良者可酌用陳皮12g、豆蔻6g;大便完谷不化者加用肉豆蔻6g、木香6g。上述藥材水煎共400mL，每日1劑，早晚飯后溫服，共21日。治療組在強力益氣方的基礎上聯合滾針(太原市懷誠醫療器械有限公司，型號規格：GZ81只/袋)療法。取穴均為雙側取穴，滾針主穴：脾俞、腎俞、足三里、曲池;配穴：眼瞼下垂者加陽白、攢竹、太陽穴、光明穴;吞咽困難者加百會、廉泉;四肢無力者加合谷、血海、三陰交�；颊呷「┡P位或坐位，穴位皮膚常規消毒后，以右手拇指、中指和無名指握住針柄，運用手腕的彈力以較慢速度來回滾動10次，頻率1次/秒，幅度為沿經絡穴位上下長度2cm，根據患者的耐受性進行操作，以皮膚潮紅為度，每周2次，治療3周，隨訪1個月。
6觀察指標及方法
6.1MG相對評分量表(QuantitativeMGscoringsystem)[19]于治療前、治療2周、治療后及隨訪后進行指標觀察。通過將MG癥狀分級量化標準，觀察癥狀包括上瞼無力、上瞼疲勞、眼球活動水平、上肢疲勞試驗、下肢疲勞試驗、面肌無力、咀嚼吞咽功能、呼吸機功能等，正常為0分，輕度1分，中度2分，重度3分，嚴重者4分，得出總積分，反應MG程度的輕重。
6.2中醫證候積分量表與治療前、治療2周、治療后及隨訪后進行指標觀察。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[16]制定脾氣虛評定標準，包括主癥及次癥共15項，如食少納呆，體倦乏力等，無該癥狀為0分，輕度3分，中度6分，重度9分，治療前后得出總積分。
6.3炎癥因子測定治療前后檢測白介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor，TNF-α)的含量。采集患者治療前后清晨空腹靜脈血5mL，以3000r/min轉速離心8min，吸取上層血清存放于-80℃冰箱中保存，采用ELISA法進行測定，檢測儀器為BioTekFLx800FluorescenceMicroplateReaderUS，檢測試劑盒由上�？党猩锟萍加邢薰咎峁�，嚴格按說明書進行操作，操作由上海市中西醫結合醫院檢驗科完成。以上指標治療前后各檢測1次。
6.4療效標準參照MG絕對臨床評分和相對評分進行評定[19]：臨床相對積分=[(治療前臨床絕對積分-治療后臨床相對積分)]/治療前臨床絕對積分。臨床痊愈：癥狀消失或基本消失，臨床相對積分減少95%;癥狀明顯改善，顯效：相對積分減少80%~95%;癥狀改善，有效：相對積分減少50%~80%;癥狀無改善，也未加重，好轉：相對積分減少25%~50%;癥狀無改善，甚則加重，無效：相對積分減少<25%。
6.5不良反應觀察觀察患者血、尿常規、肝、腎功能及心電圖。
7統計學方法采用SPSS25.0統計軟件對資料進行分析。計數資料先進行正態性檢驗，符合正態分布，采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗，結果以x–±s表示，P<0.05為差異有統計學意義。
結果
1研究完成情況(圖1)治療組無剔除、無脫落，對照組無剔除、無脫落，符合本次研究方案患者共72例。
2兩組總有效率比較(表1)治療組總有效率高于對照組(Z=4.923，P<0.01)。
3兩組各時間點MG相對評分比較(表2)兩組治療前的QMG相對評分比較，差異無統計學意義(Z=0.323，P=0.747);本組治療前比較，兩組治療2周后、治療后、隨訪時MG相對評分降低，同時治療組均低于對照組(Z=4.352，Z=5.406，Z=5.730，P<0.01)。
4兩組各時間點中醫證候積分比較(表3)兩組治療前的中醫證候積分比較，差異無統計學意義(t=0.672，P=0.504)，具有可比性。與本組治療前比較，兩組治療2周后、結束時、隨訪時中醫證候積分降低，同時治療組均低于對照組(t=2.722，Z=3.579，Z=5.171，P<0.01)。
5兩組患者治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α含量比較(表4)兩組治療后血清IL-8水平與治療前相比明顯降低(P<0.01)，且治療組低于對照組(P<0.01)。
6安全性評價本治療組與對照組的患者治療前后檢測血、尿常規、肝、腎功能、心電圖均未見異常。
討論
部分中醫學醫家認為MG屬于“痿證”范疇，而痿證主要表現為肢體軟弱無力，筋脈遲緩，日久致肌肉萎縮[20]。上海市名老中醫李庚和教授根據五十余載的臨證經驗認為此病應屬“虛勞”，提倡“脾腎學說”，治從健脾補腎，升陽益氣[21]�；仡櫪罡徒淌谂R證病例發現MG患者中脾氣虛型最為常見，運用健脾補氣之法治療效果甚好[22]。強力益氣方包括黃芪、炒黨參、柴胡、升麻、葛根、炒白術、茯苓、黃精、大棗、甘草等。方中黃芪、黨參為君藥，黃芪性味甘微溫，入脾肺經，補中益氣，升陽固表，黨參性甘平，歸脾肺經，補中益氣，健脾益肺，二者合用扶正驅邪、健脾益氣;柴胡、升麻、葛根為臣藥，補氣升陽，加強提升下陷中氣之力，助參芪之性;脾胃虛則脾運失司，水濕易停滯，再加炒白術、茯苓取其健脾化濕之效，與黃精大棗配伍補氣養陰填精共為佐藥，最后以甘草調和諸藥，共奏健脾補腎，升陽益氣之效�，F代藥理研究發現，黃芪皂苷類為黃芪主要活性成分，該類成分除具有免疫調節作用外，還具有抗腫瘤、抗病毒和改善心血管疾病等廣泛的生理活性[23]，梁可等[24]研究發現黃芪皂苷能提高降低IL-6含量，促進正常造血功能的恢復。王潔等[25]認為黨參中的蒼術內酯Ⅲ具有明顯的抗炎活性，能增強機體抵抗力，對神經系統有興奮作用。中醫藥的健脾補氣之功與現代研究的調節免疫力的關系值得深入探討。
滾針又稱為滾輪微針，是一種皮膚針，通過刺激體表一些特定部位，借助“皮部-孫絡-絡脈-經脈-臟腑”系統[13]，具有調和氣血、通經活絡的作用，從而起到治病防病的效果。滾針療法具有刺激面積大、痛苦較輕、操作簡便、均勻施力、安全性高等特點[26]。李琛妮等[27]運用皮部淺刺法通過淺刺來刺激皮部，改變臟腑經絡的狀態，從而達到陰平陽秘、調暢氣血的目的，對于眼肌型MG的治療效果十分顯著�？娖嫦閇28]運用中氣理論從針灸治療MG以意守針法配合呼吸和捻轉補法為主效果甚好。本研究中滾針主穴選取的脾俞、腎俞、足三里、曲池四穴，脾俞、腎俞皆為背腧穴，具有健脾益腎氣，養中溫腎的作用，足三里為胃陽明經合穴，具有健脾益胃，益氣養血，扶助正氣的作用，是強壯保健穴，同時又是治療虛勞之要穴[11]。配穴曲池為手陽明大腸經之合穴，有疏經通絡之效，諸穴合用可使脾腎得補，氣血得布，筋肉濡養，肌肉有力。
近年來，MG研究取得顯著進展，研究認為炎癥的存在和細胞因子的免疫應答可誘導MG的發病，經治療后MG患者血清中的細胞因子IL-6和TNF-α含量均有變化，可作為判定療效的指標[6]。趙亞恒[29]提到MG的發病率可能會隨血清中IL-6的升高而增高，IL-6可由活化的T淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞分泌而成，可以促進B細胞的增殖分化，增強免疫球蛋白的分泌。姚人騏等[30]認為TNF-α通過誘導MG患者PBMC中TNF-α誘導蛋白8樣2水平，使得血清IL-6等因子的表達強度呈顯著負相關。IL-8是中性粒細胞因子，是炎癥性疾病的重要介質，具有調節代謝、免疫炎癥和修復性的功能，活躍地參與了各種非特異性炎癥的病理發生過程[31]。本研究中，經過治療后治療組的IL-8水平下降，說明滾針配合強力益氣方在治療MG上可以降低IL-8的含量。IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥介質在MG的炎癥反應中起協同作用。滾針治療后MG患者血清中促炎細胞因子IL-6、TNF-α含量增加，血清IL-8含量減少，可能與患者經滾針微創治療后皮膚炎癥反應所致，且與血清標本采樣時間較為接近。在疾病發生、發展及治療過程中，細胞因子呈動態性連續性變化，因此，在后續的研究中，將分時間段對MG患者的相關細胞因子的動態變化做跟蹤研究，以探索其規律。
綜上所述，滾針配合強力益氣方對脾氣虛型MG患者的療效顯著，可能是通過降低IL-8水平，調節身體免疫狀況。——論文作者：戴夢1吳亭葶1劉杰2盛昭園2
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