發布時間：2021-07-03所屬分類：管理論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：高校藥學實驗室是藥物源頭創新的重要場所，也是國家科技創新基地的建設重點。實驗室標準化建設直接關系到高水平人才隊伍建設和產學研融合建設。該文綜述了美國食品藥品監督管理局(FDA)近5年來對在美國從事藥品銷售的研發和生產企業核查警告信，歸納并
摘要：高校藥學實驗室是藥物源頭創新的重要場所，也是國家科技創新基地的建設重點。實驗室標準化建設直接關系到高水平人才隊伍建設和產學研融合建設。該文綜述了美國食品藥品監督管理局(FDA)近5年來對在美國從事藥品銷售的研發和生產企業核查警告信，歸納并分析警告信中發現的問題，以期厘清權威監管機構的關注重點和核查趨勢。通過分析問題產生的原因，并結合高校GLP建設，提出加快建設全過程監管的質量監督和質量控制管理體系、持續進行常態化人員培訓、積極改善設施設備條件、加強信息化建設、建立回顧性審查機制等對策，以期促進高校實驗室認證國際化，提高實驗室質量管理水平和人才隊伍建設水平。
關鍵詞：實驗室建設;警告信;藥學實驗室;質量管理
高等學校藥學實驗室作為培養我國藥學創新型科研人才的基地和場所，已經逐漸成為新時代開展藥學基礎研究和應用研究的中堅力量[1]。藥學實驗室建設核心在質量體系的標準化和規范化。質量體系建設作為國家強國戰略，直接關系到技術創新和標準制訂[2]。高校藥學實驗室在設施設備建設、人員隊伍建設、制度建設上，與藥品生產企業和臨床試驗機構相較還有較大差距[3]。目前，高校通過國家藥品監督管理局藥物非臨床研究質量管理規范(goodlaboratorypractice，GLP)認證體系的僅有10余家，表明高校藥學實驗室在標準化建設方面任重而道遠。藥學實驗室承擔了藥學人才培養、基礎研究、新藥研發、藥物檢測、臨床轉化等工作，這些工作涉及質量控制、設施設備管理、人員管理、操作記錄、異常情況處理等多方面。如何構建一套標準的實驗室管理體系，提高教學質量，規范實驗研究，促進新藥研發，是藥學實驗室建設中關鍵的環節[4]。
藥物監管部門對注冊申請的藥品研發現場以及藥品上市后的生產現場須進行定期檢查。國家藥品監督管理局每年公布對進口藥品研發生產企業的境外檢查情況。同樣，美國《FDA安全和創新法案》也要求在美國銷售或銷往美國的外國工廠須接受美國食品藥品監督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，FDA)的核查。FDA是美國藥品審評和質量核查的權威監管機構[5]，現場核查工作主要由下屬藥物評價和研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER)負責[6]。其執法行動包括非公開信函、警告信、沒收、扣留、取消進口許可、黑名單禁令等[7]。近年來，美國FDA在藥品核查過程中發現的問題，特別是就警告信所體現的內容，引起了國內外藥品研究機構和實驗室的廣泛關注。本文通過對FDA官網公布的2015年至今近5年來對在美國注冊申請藥品的研發和生產企業核查發放的警告信進行統計分析，并結合我校藥物安全評價研究中心(以下簡稱“中心”)GLP認證的體會，詳細分析藥學研發中存在的問題，并提出藥學實驗室規范化和科學化建設方法，希望對高校藥學標準化實驗室建設有一定參考意義。
1數據來源及現狀
FDA藥品核查結果按照問題嚴重程度分為無需整改(noactionindicated，NAI)、自愿整改(voluntaryactionindicated，VAI)和強制整改(officialactionindicated，OAI)三種。其中，OAI盡管占比非常低(約占5%)[8]，但因其對企業和研究機構影響較大，因此非常受人關注。從OAI處理方式可發現，警告信是最常見的執法行動，也是FDA對藥品風險共享的主要方式之一。
本研究采用的警告信數據均來源于FDA官網[9]，并分析了歷年來警告信數據庫中由CDER發出所有警告信。2015年至2020年，共有515條在網數據，圖1為FDA警告信年度分布及研發生產中占比情況，圖2為FDA警告信核查地區分布情況。從圖1和圖2中可以發現，警告信總體趨勢是增長的。但是，在所有警告信中與研發生產相關的警告信在2018年后卻呈現下降趨勢，這很可能與2018年末發生的纈沙坦事件有關。多個藥品監管部門發現降壓藥纈沙坦中存在可疑致癌物N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺[10]，隨后FDA對涉事企業發出了警告信并對藥品進行了大規模召回。該事件直接促使各國藥物生產和研發機構重新審查各自的質量管理體系以確保藥品安全。
2015年至2020年，FDA涉及藥物生產研發相關的警告信合計266封，共涉及35個國家與地區，表明了FDA對藥品核查關注的地域范圍非常廣泛(見圖2)。從圖2中我們能夠看到中國在2018年后出口美國藥品的生產與研發質量已經大幅改善，收到的警告信數量連年下降，2020年FDA僅發出6封。值得指出的是，2019年7月FDA對歐盟所有成員國藥品審查部門全部通過了認證評估，雙方監管機構實行互認。今后FDA核查重心將集中在亞太地區的藥品進口申請企業。因此，我們應盡快針對警告信涉及的生產研發質量管理中存在的不足之處進行整改，以期促進質量體系建設，提高我國藥物質量管理水平。
相關期刊推薦：《實驗技術與管理》雜志是面向全國各級各類高等學校的綜合技術性期刊。1963年創刊，由教育部主管，清華大學主辦。月刊，國內外公開發行。設有：特約專欄、實驗室創新、實驗室建設與管理、實驗技術與方法、計算機技術應用、儀器設備研制與應用、實驗教學研究與改革、實驗教學示范中心建設、現代教育技術、職業技術教育、資產管理、產品信息等欄目。
通過對上述FDA發出的警告信所體現的問題進行分類統計，發現核查結果共涉及物料和包裝標識系統、試驗與生產系統、設備管理系統、質量控制(qualitycontrol，QC)系統、無菌操作系統、異常情況(outofspecification，OOS)處理系統、原始記錄系統、投訴處理系統、項目分包管理系統、質量保證(qualityassurance，QA)系統、核查應對系統等13個大類及70種重點問題(見表1)。其中，警告信中最突出的問題是物料和包裝標識系統、試驗與生產系統、質量控制系統、計算機與數據管理系統和質量保證系統不規范，共出現了675次，約占66%。特別的是在應對FDA核查時，個別企業存在不合規的干擾或拒絕檢查的情況，這不得不引起約藥物生產和研究機構的深思。在分析警告信的問題時，還發現較多的刪除電子數據、刪除稽查軌跡、偽造記錄、篡改或隱瞞信息、提供虛假材料等事例[11]，這種行為將嚴重影響制藥行業的健康發展。
2存在問題分析
2.1對藥事法規和核查趨勢的理解不夠深入
FDA對藥品生產現場檢查主要參照21CFR第211部的藥品生產質量管理規范(currentgoodmanufacturingpractices，CGMP)，其早期的核查重點集中在數據完整性，OOS和偏差調查，成品檢驗和原料抽檢方面。而很多藥企在該方面的法規基本知識相對欠缺，特別是部分企業本身不在制藥行業，造成了很多企業在收到FDA警告信之后直接停止了美國市場的藥品出口[12]。近年來，隨著核查范圍的擴大，藥品風險事件頻發，特別是纈沙坦事件后，其核查范圍更傾向于藥企質量體系建設，包括計算機化系統、QA系統、QC系統和風險糾正預防(correctiveaction&preventiveaction，CAPA)管理等。我國向境外注冊申請的藥企應主動學習，了解核查趨勢，合理制定藥品研發決策。
2.2質量控制和質量監督體系建設進展緩慢
質量控制和質量保證是質量管理的核心組成部分[13]。從表1中可以看出，兩者在所有警告信中占比達24.1%，其他很多警告信息也是由質量管理缺失間接造成的。這不但反映了藥物研發機構對質量控制和質量保證體系建設認識的淡薄，也說明部分企業仍然抱有僥幸心理，對質量管理要求的人員、設施、操作、數據管理、記錄管理等規范性和真實性重視程度不夠。藥物研發是一個綜合性的系統工程，涉及的專業、領域較多，需要高效的合規制度對科研質量進行全面管理，質量保證人員和質量控制人員需要經過長期的專業培訓和學習，滿足技術評定和質量監督的需要。
2.3缺乏對藥物研發管理的科學指導
國內制藥機構研發主要集中于生產過程管理。GMP管理規范的實施，基本保障了藥品生產的科學性和規范性。盡管國家藥監系統已經出臺了臨床前安全性評價研究的GLP管理規范，但其他有關藥效學、藥代學、藥物質量等研究仍然缺少頂層管理的法規性指導，我國藥物研發管理體系總體尚在基礎階段，近幾年來質量體系建設不斷完善，2017年加入ICH標志著中國真正融入了國際藥品研發監管體系[14]。不斷提升企業質量管理建設水平，將有助于改善國內仿制藥及創新藥的研發質量。
2.4技術與管理人員職責不清、權限不明
核查結果顯示了企業內部和實驗室內部各部門、崗位的技術與管理人員職責不清，存在權限交叉、模糊的情況。工作中出現的問題無法確認到人，互相推諉。管理者仍存在“以人管人”思維，部分企業的藥物研發依賴技術人員的傳統經驗和自覺性。這種分工不明確、管理不規范、組織混亂的狀況已經成為現代企業和標準實驗室的沉重桎梏，建立有效的現代組織管理制度將是藥物研發部門的重點。
3高校藥學實驗室建設的啟示
近年來，全球藥物研發態勢發展迅猛，但仍面臨風險加劇、產出不足的困境。隨著信息技術和新興學科在藥物研發領域的廣泛應用，使中國仿制藥和創新藥的研發擁有了非常廣闊的發展空間。目前，高校已經成為藥物研發的重要場所，很多醫藥領域的前瞻性技術和關鍵性工藝設計均來自高校藥學實驗室及其合作研發機構。很多藥學實驗室在長期的發展過程中已經逐步形成了相對開放的教、學、研、產多維管理模式，相較于藥學學科的快速發展，國內外形勢的不斷變化，以及面對藥學教育和藥學研究的不斷深入，藥學實驗室的標準化建設仍相對遲緩，改革已經迫在眉睫。FDA對美國本土企業及進口注冊申請的藥企進行現場核查所發出的警告信，使公眾了解了這些企業在其生產經營活動中存在的問題。對這些問題的分析和探討有助于提高我國藥學實驗室建設質量和水平。適當參考其藥物監管的科學理念，對于高校藥學實驗室建設具有良好的借鑒意義。
3.1加快建設全過程監管的質量監督和質量控制管理體系
高校藥學實驗室應借鑒現代化企業的QA和QC管理制度，在基于自身的科研體系基礎上，完善質量管理體系。在高校實驗室進行全過程監管的質量體系建設，應涵蓋所有管理人員、技術人員和輔助人員，確保設施設備運行、實驗操作、試劑耗材管理、計算機系統管理、風險管理、需求應對等全過程合法合規。
質量管理體系是實驗室標準化建設的核心，在建設過程中還應時刻保持其第三方監管的職責，維護其嚴肅性和權威性[15]。同時，也應明確崗位的分工和權限，建立嚴格的質量手冊、程序文件、操作規程、作業指導書和各類質量審查表格。對實驗室教學和研究過程中的關鍵步驟、糾正預防措施、整體設施核查應落到實處，持續改進。
3.2持續進行常態化人員培訓，提高業務水平
高校實驗室人員組成相對復雜，除了教師和研究生，還有實習人員、臨時工作人員、進修人員等，不同人員專業程度也千差萬別。作為標準化實驗室建設的重要目標，應確保教學和科研人員的操作能力和研究技術達到合規化要求。實驗人員入崗前應接受崗前培訓，對法律、法規和政策性文件進行全面學習[16]，熟悉實驗室內部的質量手冊、作業指導書、程序文件等，了解實驗室的設施、設備、試劑、器具和安全管理制度，并應根據不同崗位、專業和能力加強業務水平學習。同時，實驗室也應定期和不定期進行周期性培訓。作為培訓的發起者，教師應進行培訓需求調查，制定明確的培訓計劃，掌握不同的培訓方法，注重培訓效果，使得培訓實現持續性、系統性，促使師生能保持良好的實驗室行為。
3.3積極改善設施設備條件，加強信息化建設
藥學實驗室建設關系到高素質和創新性藥學人才的培養，也是新藥創新的重要場所，其設施設備應能保障藥學教學和研究的順利開展。在核查警告信中經常會出現設施故障、設備無風險管控等指責，因此，部分不能滿足實驗室發展或安全的應及時更新替代，相應的維護和使用應由專人負責。在警告信中也能發現FDA非常注重無菌操作意識，實驗室人員應嚴格執行無菌操作程序，確保試驗過程無交叉污染。實驗室應配備隔離消毒、防護應急和衛生監測等設施設備。
包括ICH(InternationalConferenceonHarmonizationofFechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceaticalsforHumanUse，人用藥品注冊技術要求國際協調會)、FDA和國家藥監局在內的多個監管機構在其最新的GXP(GMP、GLP、GCP、GDP)管理規范中均指出實驗室應建立計算機化系統，試驗電子記錄應有完善的稽查軌跡[17]。信息化體系建設不僅可以為實驗室節省紙質化重復性的損耗，大幅降低后期運行成本，在數據溯源、風險管控、實驗優化和資料合規方面也具有非常明顯的優勢。藥學實驗室應積極布局，并根據實驗室特點探索出適合各自的計算機化系統管理體系。——論文作者：朱狄峰，楊曉春，平麗，陳超
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