發布時間：2021-09-14所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要目的：為提升藥械組合產品屬性界定的申請資料質量、提高屬性界定工作效率提出建議。方法：對比分析中美2009年至2019年屬性界定申請現狀和監管政策、分析我國屬性界定工作存在的問題。結果與結論：對于藥械組合產品屬性界定的受理、審查和復審環節容易出
摘要目的：為提升藥械組合產品屬性界定的申請資料質量、提高屬性界定工作效率提出建議。方法：對比分析中美2009年至2019年屬性界定申請現狀和監管政策、分析我國屬性界定工作存在的問題。結果與結論：對于藥械組合產品屬性界定的受理、審查和復審環節容易出現的問題提出解決對策。借鑒美國FDA管理經驗，提出提升我國藥械組合屬性界定工作質量和效率的建議。
關鍵詞：藥械組合產品;屬性界定;申報流程;申請資料;監管對策
隨著科學技術的發展，越來越多的研發者創新地將藥品(包括生物制品)和醫療器械結合在一起，開發出新型的藥械組合產品，如載藥導尿管、抗感染生物補片等，以滿足臨床對高性能醫療產品的需求。藥械組合產品兼具藥品醫療器械的雙重優勢，成為近年來醫療產品創新的熱點。由于藥品、醫療器械上市前后的監管模式不同，因此藥械組合產品屬性界定(以下簡稱屬性界定)對藥械組合產品上市路徑的確定具有重要意義[1]。
在工作實踐中發現，部分申請人對我國屬性界定申請材料的相關要求理解不透徹，常因未根據產品實際情況準確闡述屬性界定所需的關鍵信息而出現各種問題[2-5]，以致申請需補正資料或不予受理，影響了屬性界定時效性。因此，如何提升屬性界定申請資料的質量，成為提高工作效率的關鍵問題。本文通過對中美屬性界定申請現狀及政策對比研究，梳理我國屬性界定申報中存在的問題，提出解決措施及工作建議，促進屬性界定的工作質量和效率的提高，為藥械組合產品行業的發展服務。
1我國屬性界定現狀
1.1政策要求
2009年發布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》(2009年第16號通告，以下稱16號通告)[6]首次明確提出我國藥械組合產品的定義，標志著我國屬性界定工作的正式啟動。隨著科學技術的發展及藥監系統機構改革的深入，2019年《關于調整藥械組合產品屬性界定有關事項的通告》(2019年第28號通告，以下稱28號通告)[7]將屬性界定職能調整至國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心(以下稱標管中心)，進一步明確屬性界定工作程序、申報方式和申請資料要求等。
根據28號通告中屬性界定工作相關要求，標管中心對收到的申請資料進行初審，對于符合要求的，予以受理;對于不符合要求的，通知申請人補正或者予以退回。受理后，標管中心對申請資料進行技術審查，20個工作日內提出屬性界定意見并告知申請人。必要時，可組織專家研究提出屬性界定的技術建議。如申請人對界定結果有異議，申請人可在界定結果告知之日起10個工作日內提出復審。
1.2工作現狀
在鼓勵藥品醫療器械創新發展的新時代背景下，為滿足公眾對多功能醫療產品的需求，藥械組合產品的研發受到研發者的關注，成為創新熱點領域。為降低上市合規風險，近年來屬性界定申請數量逐年攀升。2009年至2020年，共受理屬性界定申請286件，分布情況見圖1。圖1顯示，2018年起屬性界定受理數量劇增。2019年6月至2020年12月間，標管中心共收到申請218件，其中符合受理要求的118件，不符合受理要求的100件，平均受理率為54.1%。
2009年以來，我國藥品監管部門在完善藥械組合產品法規文件同時，通過屬性界定結果公開、對明確的以醫療器械為主的藥械組合產品在《醫療器械分類目錄》標示等措施指導監管部門、申請人等相關人員判定同類產品的管理屬性，有效推動屬性界定工作效率和水平，統一屬性界定尺度，保證了界定結果的一致性。截至目前，在國家藥品監督管理局或標管中心官方網站公開屬性界定結果269個，公開內容包括申請單位、申請產品名稱和界定結論。2017年發布的《醫療器械分類目錄》將含藥中心靜脈導管、帶藥球囊擴張導管等10類產品以按照醫療器械管理的藥械組合產品給予明示。
為提升藥械組合產品監管的科學性，2019年國家藥品監督管理局啟動中國藥品監管科學行動計劃，將藥械組合產品技術評價研究作為首批9個重點研究項目之一，密切跟蹤國際監管發展前沿，期望通過監管工具、標準、方法等系列創新，有效解決影響和制約藥品創新、質量和效率的突出性問題�；谡n題研究成果，修訂完善相關法規體系，解決制約藥械組合產品創新發展的瓶頸和短板�！蛾P于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》(修訂草案公開征求意見稿)、《藥械組合產品屬性界定指導原則》(征求意見稿)分別于2021年1月、4月向社會公開征求意見。
2美國組合醫療產品屬性界定現狀
2.1政策要求
美國食品藥品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，FDA)在2002年專門建立組合醫療產品辦公室(OfficeofCombinationProducts，OCP)，負責組合醫療產品的分類、審評部門分配、政策規章制定，以及指導企業申報等。當組合醫療產品的分類或主審中心不清楚或存在爭議時，申請人可通過郵寄紙質資料或電子郵件向OCP提出屬性界定申請(RequestforDesignation，RFD)或屬性界定預申請(Pre-RequestforDesignation，Pre-RFD)，以獲得FDA的最佳建議。與正式且有約束力的RFD相比，Pre-RFD對申請資料的要求較寬松，其結果屬于不具約束力的初步的司法評估[8]。
對于RFD，OCP收到后將在5個工作日內審核資料的完整性，并確定是否包含所需信息。如已包含所需信息，OCP將向申請人發送確認信，以確定受理日期;如申請資料信息不充分，OCP將不發送確認信，提出補充資料的具體要求直至申請人將所需信息補充完善。確定受理日期后，OCP將在之后的60個自然日內告知界定結果。如未在此時限內告知，則申請人的屬性界定意見可作為界定結果。對于Pre-RFD的辦理，并未有強制性的時限要求，OCP可參照RFD有關規定執行。
2.2工作現狀
根據FDA公布的2013-2019年年度績效報告數據[9]，平均來看，已辦結的RFD數量僅占年度RFD申報總量的18%，由于申請資料信息不充分導致退回的占年度RFD申報總量的75%，如表1所示。
為了更好地規范RFD和Pre-RFD的申請材料質量，OCP分別于2011年、2018年發布《行業指南：如何編制屬性界定申請》[10]、《行業指南：如何準備屬性界定預申請》[11]。通過2個指導性文件，OCP明確了RFD和Pre-RFD的定義、申報方式、申請資料要求、辦理時限、申請資料清單等，以及二者之間的聯系和區別，有效指導申請人理解FDA的有關考慮和具體要求。從圖2看出，2011年和2017年分別為RFD和Pre-RFD申報數量趨勢的分界點，原因在于2011年《行業指南：如何編制屬性界定申請》發布，2016年Pre-RFD開始正式實施，2017年為其實施的第一個完整年份。指導性文件和有關政策的出臺有效篩除了不符合基本要求的低質量申請，將更多精力放在審查符合要求的RFD和PreRFD，提高了工作效率。
相關期刊推薦：《中國藥事》創刊于1987年，本刊積極宣傳黨的藥品監督管理的方針、政策，宣傳貫徹《中華人民共和國藥品管理法》及其配套法規，研究藥事管理理論、制度及其人才培養，探討藥品研發、生產、市場流通的管理及其質量控制的技術方法，交流藥品安全監管及臨床合理用藥工作經驗，介紹國外藥事動態，傳播藥品研制、生產、經營和使用信息等。主要欄目包括：監督管理，理論探討，研究進展，質量管理，技術研究，臨床藥學，藥學教育，國外藥事，合理用藥，醫院藥事等。
對于醫療產品開發者頻繁提出或關注的問題，OCP于2011年發布《行業和FDA工作人員指南：藥品、器械產品分類和其他產品分類問題(草案)》，并于2017年9月發布最終版[12]。在此指南中，OCP不僅對就醫療器械定義中出現的有關術語進行明確，如主要用途、化學效應、體內或體表等，而且通過具體產品舉例說明，以幫助申請人深入了解FDA對醫療產品分類的工作原則。此外，為有效促進組合醫療產品的研發，OCP于2006年9月發布《行業及FDA工作人員指南：創新性組合產品開發早期應考慮的因素》，旨在為可能挑戰現有方法的創新性技術開發提供指南和工作路徑[13]。
3問題及對策
從中美屬性界定的工作現狀來看，由于申請資料信息不充分等原因無法進入辦理環節的申報數量仍占比較高，如何進一步提升申請資料的質量，更好地促進高質量申報是中美兩國在屬性界定工作中面臨的共同問題。根據2019年6月以來的屬性界定工作情況，將主要問題匯總如下，并結合我國屬性界定工作要求提出相應對策。
3.1申請資料形式的符合性
受理環節中，初步審查的目的在于確保申請資料符合基本要求。初審內容包括2點：一是申請資料的形式審查;二是是否符合藥械組合產品的定義。這一環節的主要問題：①申請資料未按要求蓋章，②申請資料缺項。部分申請人未按要求填寫申請表，如缺少申請人屬性界定意見等;未按要求明確是否已提交注冊審評;未按要求上傳附件，如產品的作用機制、申請人屬性界定意見及論證資料等，以致工作人員無法獲取屬性界定所需的關鍵信息和論證資料;③不符合藥械組合產品的定義。藥械組合產品指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。根據定義，申報產品應滿足2項基本內容：一是產品成分方面，應具有藥品成分和醫療器械部分;二是產品結構方面，應作為單一實體生產。從產品成分方面看，多數產品由于未明確藥品成分未被受理，少數由于不含醫療器械部分而未被受理;從產品結構看，較多組合或配合使用的進口產品由于不符合此項而未被受理。關于申請資料未按要求蓋章或缺項問題，申請人應認真閱讀28號通告有關要求。申請資料均應通過藥械組合產品屬性界定信息系統填寫、上傳。需要注意的是，由于不再接收紙質資料，所有申請資料均應蓋章，申請表應簽字簽章，其他附件應蓋有騎縫章。同時，申請表應為藥械組合產品屬性界定信息系統在線填寫后自動生成且帶有校驗碼的表格，而非申請人自己制作的表格。
關于不符合藥械組合產品的問題，申請人應深入理解我國藥械組合產品的定義，并結合所申報產品原產地所在國家(地區)組合醫療產品的定義，在申請資料中明確產品中的藥品成分、醫療器械部分及其各自的作用機制，初步確定其主要作用機制，并提出屬性界定意見。
對比我國、美國[14]、日本[15]、歐盟[16]和加拿大[15]的定義，我國和加拿大的定義一致，均強調單一實體，美國、日本和歐盟并未對產品的組合形式提出具體要求。以含示蹤劑的腎小球濾過率監測設備為例分析，該產品通過示蹤劑和監測設備配合使用實現反映人體腎功能有關參數的功能。此產品在美國被認定為以醫療器械為主要作用模式的組合醫療產品，在我國被判定為不屬于藥械組合產品，建議示蹤劑和監測設備分別按藥品和醫療器械申報。因此，申請人在申報時應結合自身產品的情況，判定其是否符合我國藥械組合產品的定義，以免直接套用產品原產地有關資料而不符合受理要求。
3.2申請資料內容的科學性
進入審查階段后，工作人員根據申請人所提供的論證資料對藥械組合產品的主要工作機制、次要工作機制進行判定。主要問題：①申請資料中的產品信息不一致，包括：預期用途與作用機制不一致;申請人屬性界定意見與工作機制不一致;支持性資料之間互相不一致，如產品說明書與其他資料不一致等;補充資料與初次申請資料不一致。②部分申請人在申報時僅列出產品名稱、結構組成、作用原理和同類產品名稱等簡單信息，未進行系統論證產品的主要作用機制并提供支持性材料，仍需要按要求補充完善。
對于申請資料中產品信息不一致的問題，申請人應參考《醫療器械分類目錄》[17]中有關情況、以往發布的屬性界定結果[18]等，客觀評估產品的作用機制、合理確定其預期用途，在充分論證的基礎上提出屬性界定意見，并確保所提供資料的內容前后一致。
對于申請資料中產品信息不充分的問題，申請人應充分評估所申報產品的作用機制，并提供相應的支持性材料。尤其對部分處于藥品、醫療器械之間的邊界相對模糊的產品，其管理屬性的判定更需要申請人在前期對已上市的相關產品進行關鍵指標的論證，以支持其提出的屬性界定意見。以某款透明質酸軟骨缺損填充產品為例，其預期用途為通過物理支架作用填充軟骨缺損，申請人主張為以醫療器械為主的藥械組合產品。根據《關于醫用透明質酸鈉產品管理類別的公告》[19]，用于治療關節炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定藥理作用的，按照藥品管理;用于輔助眼科手術產品、外科手術防粘連產品、填充增加組織容積等的產品，按照醫療器械管理。該產品雖然注射于關節軟骨缺損，但是發揮的是物理填充作用。申請人在資料中重點關注與已上市的透明質酸鈉關節注射液中透明質酸的濃度、分子量等因素差異論證其不發揮藥理作用，同時通過產品的交聯過程、使用狀態、降解時間等信息論證其物理填充的作用。該產品最終被界定為不屬于藥械組合產品，按照醫療器械申報。
3.3復審資料內容的一致性
部分申請人在提交復審申請時，未就產品的作用機制開展進一步論證，而是改變了產品的作用機制有關描述，造成與初次申報的資料不一致，因此復審請求未被受理。申請人應進一步提供能夠支持自身屬性界定意見的相關材料，并須與初次申報材料保持一致，以便工作人員和有關專家在復審中全面考慮，更準確地理解產品的主要作用機制并做出判定。
4工作建議
對比中美屬性界定工作現狀，FDA通過指南等文件的出臺不斷規范屬性界定工作的做法值得借鑒。目前，我國屬性界定工作穩步推進，然而針對屬性界定工作僅有16號通告和28號通告2個指導性文件。綜合以上情況，提出建議如下：
4.1加強藥械組合產品相關術語的標準化工作
不同國家(地區)對組合醫療產品、藥械組合產品的管理均立足于自身所建立的藥品(生物制品)和醫療器械的監管體系，因此在產品定義、范圍等各方面均有所不同，容易造成申請人的困惑。借鑒FDA發布相應指南對醫療器械定義中相關術語進行規范的做法，推進藥械組合產品相關術語的標準化工作，有利于統一工作人員、行業和申請人的認識和理解。因此，建議通過制定指南、釋義等形式，對“單一實體”“主要作用機制”等概念進行解讀。
4.2推進屬性界定相關指導原則的編制工作
截至目前，FDA針對組合醫療產品共發布了19個指導性文件，其中涉及屬性界定的4個、上市前監管的11個、上市后監管4個。通過指南性文件的制定出臺，逐步解決屬性界定中的共性問題，如典型產品屬性界定原則、主要作用機制判定原則等，或工作協調需要解決的問題，如不易或無法區分其主要作用機制情況的工作程序等，進一步提升屬性界定的科學管理機制和工作效率。
4.3進一步加強宣貫培訓
當前創新型藥械組合產品不斷涌現，屬性界定申請數量逐年遞增，由于工作人員有限，業務辦理的壓力隨之增大。因此進一步做好屬性界定有關政策要求的宣貫培訓，促進申請人深入了解并提高申報質量成為解決這一突出問題的有效途徑，既有助于加快屬性界定的辦理進程、避免申請人反復申報，又有利于規范藥品、醫療器械行業對藥械組合產品及其屬性界定工作的認識，為醫療產品的創新打下良好基礎。——論文作者：董謙，母瑞紅*
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