發布時間：2014-06-07所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 論文摘要：正常情況下，男女兩性間在神經解剖的許多方面存在群體差異，而孤獨癥患者中某些神經解剖異常則表現出極端雄性化的特點。例如，整體而言男性大腦體積約比女性大10%，該差異主要是由于白質含量不同所造成;而對孤獨癥兒童的研究發現其頭圍和全腦體積
論文摘要：正常情況下，男女兩性間在神經解剖的許多方面存在群體差異，而孤獨癥患者中某些神經解剖異常則表現出極端雄性化的特點。例如，整體而言男性大腦體積約比女性大10%，該差異主要是由于白質含量不同所造成;而對孤獨癥兒童的研究發現其頭圍和全腦體積均大于正常對照，且腦體積的增大主要源于白質的異常增多。
關鍵詞：性激素,孤獨癥,社交障礙,綜述,中國組織化學與細胞化學雜志
本文選自《中國組織化學與細胞化學雜志》是由中國科學技術協會主管，中國解剖學會、華中科技大學同濟醫學院主辦，中國組織化學與細胞化學雜志編輯委會編輯出版的中國解剖學會主辦的學術性期刊，創辦于1991年，雙月刊，規格為國際通用的大16開本。
引言
孤獨癥是一類病因未明的廣泛性發育障礙性疾病，男性孤獨癥患病率明顯高于女性，且患者大腦、心理和行為常表現出一定的極端雄性化傾向。本文對性別差異與孤獨癥發病的相關理論和研究進展進行了簡要概述，并分析了性激素影響孤獨癥發病可能機制，希望能夠對孤獨癥的預防和診療提供幫助。
(包括雌激素/estrogen、雄激素/androgen)、“性別/sex differences”和“孤獨癥(自閉癥)/autism”為關鍵詞對國內外數據庫(維普中國科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、embase)進行檢索，篩選合并后共得到504篇文獻，含綜述47篇、研究性論文457篇(其中人體研究441篇)。所有文獻中，近5年論文數占54.2%，且多為國外報道，而國內目前尚缺乏相關問題的系統研究報道和涉及性激素影響孤獨癥發病及其生物學機制的綜述。本文主要對孤獨癥發病中性別因素所起作用的相關理論和研究進展進行了總結，并對性激素影響孤獨癥發病的生物學機制進行初步分析，希望能夠對孤獨癥的診療和預防提供幫助。
1人類心理、行為的性別分化與E-S理論
1.1人類心理和行為的性別分化
人類的性別分化表現在多個層面上，如生理層面、心理層面和行為層面等。男女兩性在心理和行為模式上的不同特點在不同年齡階段均有所表現。例如整體而言，童年時期，男孩往往更喜歡汽車等機械類玩具，傾向于對玩具進行組裝拆卸，女孩往往更喜歡娃娃等玩偶類玩具，傾向于與玩偶進行情感交流和社會角色扮演;成年后，男性一般在數學、物理學、工程學、空間識別和工具制造等方面更有優勢，而女性一般在語言運用、社會交往、情感解析和教育護理等方面更有優勢。
造成上述心理行為模式存在性別差異的原因除生物因素外，也可能受到撫養方式、成長經驗和性別認同等的影響。為盡量排除其他因素的干擾，Connellan等人對出生后24小時內的嬰兒進行觀察，發現當在其面前同時展示一張面容和機械移動體時，男嬰有更多的時間注視機械移動體，而女嬰有更多的時間注視面容;Alexander等人以長尾猴為研究對象，發現雄性傾向選擇玩具卡車，而雌性傾向選擇玩具娃娃。這表明生物因素在心理和行為模式的性別分化中具有重要作用。
1.2心理性別差異的E-S理論
Baron-Cohen等在2002年曾提出一項有關心理性別差異的共情化一系統化(Empathizing-System—izing，E-S)理論。共情化(empathizing)又稱同理心，是指辨識他人心理狀態并反饋以恰當的情緒，能夠預測他人的行為并做出合適的反應;系統化(systemizing)是指分析系統的運行規律，以預測系統行為并推斷支配系統的輸入一處理一輸出規則。根據共情化和系統化間的差異，E-S理論可將個體分為S型(S>E)、E型(E>S)和B型(E=S)，此外亦存在極端性的S>>E或者E>>s型。相對而言，男性系統化得分較高，多屬S型;女性共情化得分較高，多屬E型。
2 孤獨癥行為與大腦雄性化
2.1孤獨癥患病率的性別差異
孤獨癥譜系障礙在患病率上存在顯著的性別差異，男性發病率明顯高于女性[1引。在ASDs各亞類中，典型孤獨癥患病的男女比例為4：1，而對于Asperger綜合征該比例更可高達11：1。(Rett綜合征目前似乎僅見于女性，具體討論見下文。)這種患病率男性高于女性的狀況，也存在于如注意缺陷多動障礙(attention-deficit/hyperactivi—t)，disorder，ADHD)、抽動穢語綜合征(Tourette syndrome)等其他神經精神發育障礙性疾病中。目前，導致孤獨癥患病率存在性別差異的原因尚未明確，不同學者曾提出與遺傳有關的X/Y染色體相關理論和與發育環境有關的胚胎雄性化理論等，其中X/Y染色體相關理論主要基于男女兩性染色體核型的不同(正常男性46，XY;正常女性46，XX)從遺傳學的角度對孤獨癥患病率的性別差異進行解釋，而胚胎雄性化理論主要著眼于發育環境。
2.2孤獨癥行為的雄性化特征
作為一類譜系障礙，盡管ASDs不同亞類下患者的表現并不完全相同，但患者往往表現出下述多個或全部癥狀：語言障礙、社會交往障礙、興趣范圍狹窄和刻板重復行為等。上述癥狀提示在性別分化上女性優勢行為的障礙和共情化(empathi—zing)能力的降低。
以Asperger綜合征為例，患者存在社會交往障礙和興趣范圍狹窄，但語言功能正常，智商等同或高于常人。AS患者表現出明顯的共情化能力降低、系統化能力正常或增強的特點。例如，與正常對照相比，患者在情緒識別測試、“失禮/失言”測試(“faux pas”test)等一系列社會性測試中得分較低，而在空間測試、嵌入圖形測試中得分較高。典型孤獨癥和PDD-NOS患者也表現出類似的特征。
上述ASDs癥狀特點使患者在E-S理論分類中多處于S型或極端s型(S>>E)。在行為的性別分化上，患者多表現出女性優勢行為障礙、男性優勢行為正�；蛟鰪姷默F象�；颊叩男袨樘卣魉坪躞w現出一種極端雄性化的特點。因此，有關孤獨癥發病的EMB理論受到研究者的廣泛重視。
2.3孤獨癥發病的EMB理論
EMB(extreme male brain)理論認為孤獨癥癥狀是一種大腦過度雄性化的體現，對應E-S理論中共情化的損傷和系統化的增強。該理論與X/Y染色體相關理論和發育環境相關的胚胎雄性化理論等相互補充，自提出以來便受到研究者的廣泛重視并不斷發展完善，目前已獲得大量研究結果的支持。本文將從神經解剖、腦功能以及心理認知等層面對相關進展進行簡要概述。
正常情況下，男女兩性間在神經解剖的許多方面存在群體差異，而孤獨癥患者中某些神經解剖異常則表現出極端雄性化的特點。例如，整體而言男性大腦體積約比女性大10%，該差異主要是由于白質含量不同所造成;而對孤獨癥兒童的研究發現其頭圍和全腦體積均大于正常對照，且腦體積的增大主要源于白質的異常增多。其次，男性大腦左右半球間的不對稱性高于女性，這種不對稱性在孤獨癥大腦結構中更加明顯;而與女性相比，男性較小的胼胝體體積在孤獨癥患者中則進一步減小。此外，作為調節情緒的重要核團，杏仁核被認為與社交焦慮和恐懼情緒密切相關。研究發現，兒童期男性杏仁核體積較女性大，而與正常對照相比，孤獨癥兒童杏仁核體積的異常增大即使在進行全腦體積校正后仍然存在。而在女性中較大的大腦外側裂語言區在孤獨癥患者群體中體積最小。因此，孤獨癥患者的神經解剖表現出極端雄性化的特點，且這些結構異�？赡芘c個體的社會交往障礙、語言障礙等典型癥狀相關。
孤獨癥患者大腦極端雄性化的特點不僅表現在神經解剖結構上，即使在大腦功能和心理認知水平上也有所體現。例如，在靜息狀態下，相對于女性而言男性的默認模式網絡(default mode network，DMN)功能聯系偏低，而孤獨癥患者這種DMN聯系度則更低。功能性核磁共振(functionalmagnetic resonance imaging，fMRI)研究發現，在執行相關任務時女性腦區激活多表現為雙側和多區域的，而孤獨癥患者腦區激活多為單側和局部的。與此相關的研究發現，孤獨癥大腦中不但聯系左右半球的胼胝體偏小，而且異常增多的白質呈現出短程投射增多和遠程投射減少的特點。這種投射異�？赡芘c患者共情化(涉及多個腦區對信息進行整合)障礙和系統化(涉及對局部細節的注意)增強有關，但尚需進·步證實。此外，在女性較擅長的眼部情緒識別任務中，男性雙側額下回的活動度偏低，孤獨癥患者在執行此任務時該腦區活動度更低。在一系列孤獨癥診斷評估檢測如兒童孤獨癥譜系測試(Childhood Autism Spec—trum Test，CAST)、孤獨癥譜系商數(AutismSpectrum Quorient，AQ)、社會性反應量表(So-cial Responsiveness Scale，SRS)中，也均有孤獨癥>男性>女性的得分趨勢。上述結果體現出孤獨癥患者在腦功能和心理認知水平上的極端雄性化特點，但這些研究多選用智商正常或偏高的AS或典型孤獨癥患者作為受試，相關結論對其他類型的孤獨癥患者是否適用尚需進一步評估。
3 性激素與孤獨癥發病的關系及可能機制
3.1性激素異常與孤獨癥發病間的關系
目前已有大量研究表明性激素異常與孤獨癥發病之間存在密切關系。例如，患有先天性腎上腺增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)的女性在出生前暴露于高水平的雄激素環境，出生后與正常對照相比有更高的AQ得分和更多的孤獨癥相關特性;其他雄激素異常增高的疾病如多囊卵巢綜合征、婦女多毛癥等在患有孤獨癥的女性中發病率也比較高。盡管孤獨癥在女性中發病率較低，但女性一旦患病(如Rett綜合征)則各方面異常往往較嚴重�；加泄陋毎Y的男性不但青春期提前且在青春期雄激素水平較高，女性孤獨癥患者則存在月經初潮推遲的現象。造成上述現象的具體原因目前尚不清楚，但已有研究顯示孤獨癥患者中作為內分泌活動調節中樞的下丘腦存在異常。
其他一些較間接的證據也提示性激素可能在孤獨癥發病中具有重要作用。如男性食指與無名指長度比例比女性低，而在孤獨癥人群中這種比值則更低;目前認為該比值受到胚胎睪酮(fetal tes—tosterone，fr)的影響，羊水檢測中也表明孤獨癥組睪酮水平較高，且睪酮水平升高與孤獨癥特性相關，提示孤獨癥兒童生前可能暴漏于高水平的雄激素環境中。對動物的研究發現，雄性大鼠比雌性大鼠在放射臂和水迷宮試驗中表現明顯要好，但如果在出生時對雄性進行閹割或對雌性給予睪酮后，這種性別差異將會消除，說明性激素與個體的行為表現存在聯系。此外，一些與性激素合成、代謝和運輸相關的基因如DHCR7、SLC25A12、CYPl7A1的變異也被證實與孤獨癥有關。
3.2性激素影響孤獨癥發病的可能機制
目前孤獨癥發病的具體機制尚未明確，因此有關性激素影響孤獨癥的詳細機制只能通過現有研究進行簡單推論。
雌激素和雄激素對神經系統的發育和功能具有重要調節作用。如雌激素對神經元具有重要的保護作用，參與調節樹突棘的生長和突觸穩定性的維持;雄激素可調節發育期下丘腦視前區(sexu—ally dimorphic nucleus Of the preoptic area，SDN—POA)等腦區的細胞凋亡，對神經連接、神經細胞的分化和星形細胞復雜性也有調控作用。性激素編碼基因的變異和性激素水平的異常(雄激素水平升高)均發現與孤獨癥發病有關。但最新的研究表明，單純的遺傳因素只占孤獨癥發病原因的37%，而環境等非遺傳因素占55%，提示獨立于基因變異等DNA序列改變的其他因素在孤獨癥發病中扮演重要角色。
雌激素和雄激素可對多種基因的轉錄水平進行調控。例如，作為一種脂溶性小分子，睪酮可輕易地跨過血腦屏障和細胞膜，與胞質內的雄激素受體(androgen receptor，AR)結合后進入細胞核，在核內與DNA結合影響相關基因的轉錄。與此類似，雌激素也可與其受體ER-α或ER-β并影響轉錄�，F已證明，催產素受體基因上游存在雌激素調控位點，且雌激素受體與催產素及其受體轉錄水平存在明顯的正相關;而在正常人和孤獨癥患者群體中，催產素對社會交往功能均有良好的正向調節作用，催產素系統功能異常可能與孤獨癥患者社交障礙有關。性激素對加壓素等其他與社交相關的神經遞質的調控也有報道。此外，在芳香酶(aromatase)的作用下，睪酮可在靶細胞內轉化為雌二醇。研究者在孤獨癥患者腦內發現一種稱為維甲酸相關孤兒受體α(retinoic acid-relatedorphan receptor-alpha，RORA)的基因表達水平降低，該基因表達水平的下降可導致芳香酶的下降，由此引起睪酮的積聚和雌二醇的缺。
雌激素和雄激素也可影響某些基因的甲基化狀態。甲基化是一種發生在CpG位點的表觀遺傳學修飾;某些基因上游存在較密集的CpG島，基因功能易受到甲基化的影響。甲基化水平的升高往往導致基因功能的下降。目前已有大量研究證實孤獨癥患者中許多重要基因存在異常的甲基化模式。對大鼠的研究發現，性激素可影響加壓素編碼基因啟動子區的甲基化狀態，進而改變基因的轉錄水平;而加壓素已被證實與大鼠的社會識別有關。論文發表
上述一系列結果表明，性激素可通過多種方式對個體的神經功能和社會交往產生影響，但有關性激素影響孤獨癥發病的詳細機制尚需進一步研究。
4 展望
目前，已有大量證據表明性別因素與孤獨癥發病之間存在密切關系，性激素在孤獨癥發病中的重要作用也日益受到研究者的重視。隨著相關研究的不斷深入，性激素影響孤獨癥的具體生物機制正不斷闡明。相信這些工作定能為孤獨癥的診斷、治療和預防提供極大的幫助。
SCISSCIAHCI
