發布時間：2019-12-11所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 【摘 要】牛大力是藥食兩用的一味補骨強筋藥材，具有補虛潤肺，強筋活絡等功效。文章在查閱相關文獻資料的基礎上，對牛大力的藥理、毒理作用進行了總結，以期為牛大力的進一步研究及臨床合理用藥提供參考。 【關鍵詞】牛大力;藥理作用;毒理作用 中藥牛大力是
【摘 要】牛大力是藥食兩用的一味補骨強筋藥材，具有補虛潤肺，強筋活絡等功效。文章在查閱相關文獻資料的基礎上，對牛大力的藥理、毒理作用進行了總結，以期為牛大力的進一步研究及臨床合理用藥提供參考。
【關鍵詞】牛大力;藥理作用;毒理作用
中藥牛大力是豆科美麗崖豆藤屬植物(Millettia speciosa)干燥塊根，有“豬腳笠”、“扮山虎”、“扒山虎”、“山蓮藕”、 “倒吊金鐘”、“九龍串珠”、“大力薯”、“甜牛大力”、“牛古大力血風藤”等之稱[1]，主要產自于海南、福建、臺灣、廣西、廣東等地，其中，兩廣地區應用最為廣泛，常用作煲湯，藥膳、藥酒等制作的原料。牛大力在整個制藥過程中，需洗凈、切片、曬干、或先蒸熟、再曬干。中醫認為，牛大力，性味甘平，歸肺、腎經，具有補體虛、潤肺燥、強筋骨、通經絡的功效，臨床上主要用于治療腰肌勞損、風濕性關節炎、肺熱咳嗽、肺結核、慢性支氣管炎、慢性肝炎、遺精、白帶等疾病[2]。牛大力中含有苯丙素類、三萜化合物、植物甾醇、多糖類以及生物堿等多種有效成分[3]，此外，還含有一定量的亞油酸[4]、豐富的維生素 E 以及 Ca、Mg、Fe、Zn、Al、Ba、 Cu 諸多微量元素[5,6]。近代藥理研究表明了牛大力豐富的生物活性，開發前景十分廣闊。近幾年對牛大力毒理方面的研究報道較少，為了更為合理安全用藥，充分開發牛大力，本文對近年來關于牛大力藥理毒理作用的研究進行歸納綜述，并對牛大力今后的開發利用進行展望。
1 歷史追溯
早在明末清初的《生草藥性備要》里就有記載，牛大力 “壯筋活絡，補虛潤肺。治腰腿痛，風濕痹痛，慢性肝炎，肺結核”[7]。近代，蕭步丹的《嶺南采藥錄》中提及到“豬仔笠”、“子有紅白二種，味甘，性溫，無毒。止咳化痰，潤肺滋腎，宜和豬精肉煎湯飲之，又和童便姜水黃酒鹽水十蒸服之”[8]�！蛾懘ū静荨费裕�“清肺止咳，清涼解毒。治咳血，痢疾，溫病身熱口渴，頭暈”[9]。作為兩廣地區的道地藥材，牛大力已被收錄于《廣西省中藥材標準》和《廣東省中藥材標準》。
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2 藥理作用
牛大力富含多種生物活性，本文通過整理收集的相關文獻，主要對其保肝、增強免疫力、抗疲勞、祛痰、鎮咳、平喘、抗氧化、抗炎以及抗腫瘤等進行系統的綜述。
2.1 對肝臟保護作用
中醫認為，大部分肝病都是因濕熱瘀毒、肝郁氣滯、脾失健運、瘀血阻絡及肝腎陰虛所致。周添濃等[10]通過成功構建小鼠急性腎損傷的模型，發現牛大力水提液能夠使小鼠血清中谷丙轉氨酸(ALT)以及谷草轉氨酸(AST)的活性降低趨向與正常水平，還可使肝細胞漿內脂質過氧化物丙二醛(MDA)的含量減少，推測其阻礙急性肝損傷的重要作用機制之一可能是抑制肝細胞內脂質過氧化。曹志芳等[11]發現牛大力多糖致使小鼠急性肝損傷得到的抑制作用主要是通過對肝臟細胞的完整的保護而體現出來，研究顯示其牛大力多糖對肝損傷誘發其肝臟腫大的抑制率可達 72.18%。張可鋒等[12] 采用卡介苗(BCG)與脂多糖(LPS)相聯合促使小鼠產生免疫性的肝損的模型，得出七味凈肝靈通過抗脂質過氧化、抑制肝內的炎癥反應及細胞毒性作用來介導保肝作用。
2.2 增強免疫功能作用
呂世靜等[13]通過對小鼠 B 淋巴細胞產生特異性抗 SRBC 的抗體能力進行考察，分析表明牛大力能顯著調節小鼠 B 淋巴細胞分泌的特異性抗體以及 T 淋巴細胞產生的白細胞介素-2 的免疫功能。韋翠萍等[14]針對免疫抑制小鼠的脾臟指數、胸腺指數以及廓清指數進行測定，結果顯示牛大力能不同程度地使正常小鼠和免疫功能低下小鼠的免疫功能得到提高。石炎等[15]發現牛大力多糖具有顯著的免疫活性，運用環磷酰胺和荷瘤的方法構建免疫功能低下小鼠為模型，采取 MTT 法測定表明牛大力多糖能夠通過增強吞噬細胞的吞噬作用促使淋巴細胞的轉化，增加抗體形成細胞的數量。鄭元升等[16]運用羧基熒光素乙酰乙酸(CFDA-SE)方法染色，采取流式細胞術測定牛大力多糖對刀豆蛋白 A(ConA)刺激誘發小鼠 T 淋巴細胞增殖產生的效果，結果闡明多糖對小鼠 T 淋巴細胞增殖起到促進作用。王柳萍等[17]運用噻唑藍(MTT)法檢驗牛大力多糖對刀豆蛋白 A(ConA)刺激誘發小鼠 T 淋巴細胞增殖產生的效果，采取酶聯免疫吸法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6) 和前列腺素 E2(PGE2)的含量，結果發現牛大力多糖可加速小鼠脾細胞的增殖，以調節細胞因子方式發揮免疫增強作用。謝嬋等[18]以腹腔注射環磷酰胺致使小鼠免疫低下模型，通過測定對比各組小鼠體質量增量、免疫器官指數、白細胞數目、遲發型超敏反應程度及巨噬細胞吞噬功能的區別，發現甜、苦牛大力均對環磷酰胺免疫抑制小鼠產生免疫功能增強效果，且在提高細胞免疫能力上，甜牛大力稍強于苦牛大力。
2.3 抗疲勞作用
機體疲勞的產生與其脂質過氧化作用相關聯，超氧化物歧化酶(SOD) 和丙二醛(MDA)可作為機體內的抗氧化指標，能夠反映機體的抗氧化能力與氧化損傷程度[19-20]。運動耐力試驗作為評價機體抗疲勞的主要方法之一，其能直觀評價機體抗疲勞的能力[21]。羅軒等[22]以結合小鼠爬桿和負重游泳為實驗模型來研究牛大力多糖抗疲勞的作用，研究表明牛大力多糖能明顯使小鼠爬桿時間延長以及游泳耐力提高，其可能的原因與其血中尿素氮(BUN)和血乳酸(LD)的含量降低，以及血中血乳酸脫氫酶(LD-H)含量的升高相關。黃翔等[23]采取小鼠負重立竭力的試驗檢驗出牛大力顯著的抗疲勞的作用，其作用機制可能是通過增加能源物質，調節內分泌系統，增強抗氧化，減少自由基生成，清除代謝產物堆積，增強免疫功能等途徑來調節。楊增艷等[24]運用亞健康小鼠的疲勞作為模型, 對比給藥前后小鼠的力竭游泳時間差異，結果發現牛大力的水提物和醇提物均能提高亞健康小鼠力竭游泳時間并能夠將尿素氮含量降低到一定水平。
2.4 祛痰、鎮咳、平喘作用
慢性支氣管炎主要是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織以咳、喘、痰的形式體現出來的非特異性的慢性炎癥[25]。劉丹丹等[26]分別運用 5 種不同的方法對牛大力祛痰止咳的功效進行的驗證(5 種方法：小鼠氣管酚紅法、家鴿纖毛運動法、小鼠濃氨水引咳法、豚鼠枸櫞酸引咳法、組胺-乙酰膽堿超聲霧化法)，最終證明了牛大力在祛痰、鎮咳及平喘方面具有顯著療效。
2.5 抗氧化作用
氧氣是人體所必需的物質，不僅可以維持人體的正常生命活動，也可以引起細胞損傷及生理功能的損傷。研究表明自由基(ROS)的過量生成能夠誘導其生物分子的氧化損傷，進而導致機體的衰老、癌癥及其他疾病[27]。陳蓉蓉等[28]研究發現了清除·OH 以及 DPPH·基能力由強至弱排列：牛大力水提物>牛大力醇提物>牛大力多糖，可能導致牛大力水提物抗氧化能力強的原因是其水提取物中含有黃酮類成分。弓寶等[29]運用 DPPH 法和 FRAP 法對牛大力各油脂提取物進行綜合分析得到牛大力根部油脂具有較好的抗氧化活性，其中， F-2 部位的油脂抗氧化的能力最強，推斷可能其中聚集高含量的不飽和脂肪酸以及其他抗氧化劑相關聯。趙強忠等[30]對牛大力粗糖蛋白采取超濾、凝膠柱層析(Sephadex G-75)、反相 C-18 色譜柱層析(ODS)方法進行分離純化，通過實驗得出 MSCG-2 抗氧化的活性明顯高于 MSCG-1，其中主要的原因可能與牛大力中糖蛋白的分子組成、質量大小以及結構相關聯。
近年來，黃酮類化合物抗氧化的活性研究已成為研究很多中藥藥理作用的一個熱點，國內很多專家學者對其進行研究，有很多相關的報道[31,32]。曹志方等[33]采取低溫提取、析出重結晶、全程無強氧化物質參與的方法制備牛大力總黃酮，依次測定了其體外和體內的抗氧化活性，得出牛大力總黃酮在體外和體內抗氧化的活性存在差異，從實驗結果得出在體外的活性比體內活性強�？偟膩碚f，牛大力抗氧化的活性很強。王呈文等[34]運用超聲波輔助法以及正交實驗篩選出最佳的提取方案，在最優化的提取條件下得出牛大力總黃酮收率達 2.14mg·g-1，其中，乙酸乙酯萃取物對羥基自由基(·OH)的清除效果最好，IC50 值高達 90.5μg·mL-1。
2.6 抗炎作用
炎癥是一種基本的病理生理反應過程，是機體一種重要的免疫防御機制，有助于機體抵抗病原微生物感染。但是，炎癥反應失調也會導致組織器官損傷，從而促進疾病發生[35,36]�？嗯４罅δ軌驕p輕二甲苯致小鼠耳腫脹以及冰醋酸導致小鼠腹腔通透性增加的癥狀，表明苦牛大力可以降低微血管的通透性，抑制水腫液滲出，減輕耳腫脹等癥狀的作用;還可以減輕棉球誘發的肉芽腫，推測其可通過抑制結締組織的增生，從而抑制肉芽腫的形成，發揮抗炎的作用[37]。曹志方等[38]運用二甲苯致小鼠耳廓腫脹以及冰醋酸致小鼠腹腔膜通透性增高模型，發現牛大力提取液對對二甲苯致小鼠耳廓腫脹以及冰醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增加的抑制率分別達 56.32%、74.96%，顯示出牛大力在三種清熱解毒中藥中抗炎效果最為顯著。研究還顯示甜牛大力總黃酮(TFRMS)和苦牛大力總黃酮(TFRMC)同時具備明顯的抗炎效果，且 TFRMS 和 TFRMC 作用效果基本相似，其抗炎作用機制可能是通過干擾 NF-κB p65 途徑，減少 IL-6，TNF-α mRNA 表達，從而抑制 IL-6 和 TNF-α 炎癥介質的生成[39]。此外，牛大力水提物高、中、低劑量組均可明顯減輕大鼠棉球肉芽的凈重，揭示牛大力水提物具有抑制大鼠肉芽腫增重的抗炎消腫作用[40]。還有研究報道，采用 Western Blot 分析方法顯示，在 RAW264.7 細胞中牛大力多糖通過增加 IκB-α 蛋白的表達，IκB-α 與 NF-κB 結合增多，使 NF-κB 的核定位信號被掩蓋，從而降低炎癥因子 IL-1、IL-6、TNF-α 的釋放，起到抗炎作用[41]。
2.7 抗腫瘤作用
目前，腫瘤的發病率呈現日益增長的趨勢，作為威脅人類健康的元兇，一直被人們廣泛的關注，為此抗腫瘤中藥的研究成為當今的熱門。臧文霞等[42]運用 MTT 實驗闡示了牛大力乙酸乙酯萃取物氯仿萃取物以及分別在抑制人肺腺癌細胞(SPCA-1)和白血病細胞(K562)的增殖方面能產生一定的效果，其有效活性萃取部位的半數抑制率(IC50)依次為 38.77μg /mL、56.50μg /mL。
2.8 其他
研究還發現牛大力可以提高亞健康狀態小鼠的造血功能，但對凝血功能沒有影響。其中是因為牛大力中的香豆素類化合物、多糖、生物堿等成分以及藥理活性起作用，這些可能是對造血組織具有保護作用的藥效學基礎[43]。另外，采用彗星試驗檢測小鼠脾、骨髓細胞的 DNA 損傷，揭示了牛大力對 60Coγ 射線致小鼠造血系統損傷具有一定的修復和保護作用，但不能完全拮抗造血系統的損傷[44]。
3 毒理研究
中藥的安全性問題一直備受國際醫學界關注被學者們廣泛研討。而中藥毒理學的發展更是成為重中之重。陳晨等[45] 對牛大力的重金屬元素含量進行了測定，結果發現重金屬元素的含量均未超標，都在限定的標準范圍內，如表 1 所示。
楊增艷等[46]對小鼠最大耐受量(MTD)進行了測定，研究發現牛大力的水、醇提物最大給藥量均比成人日劑量的 100 倍還要大，受試動物不僅均未出現任何中毒癥狀，而且飲食和活動都正常，無死亡病例，提示牛大力沒有明顯的毒副作用，但是牛大力醇提物致使小鼠體重減少的狀況需結合長期的毒性實驗進行分析和考量。此外，陳曉白等[47]運用彗星實驗從細胞層面證實了牛大力在用藥范圍內對小鼠肺、腎、肝、睪丸細胞的 DNA 均未見明顯損傷。
4 展望
牛大力作為我國傳統的民間藥食兩用的中藥材，具有多種藥理作用，在臨床上已取得廣泛的應用。目前，盡管在藥理作用方面的研究已取得一定的研究成果，但僅僅局限于對牛大力多糖以及黃酮類成分，而在牛大力藥效物質基礎、作用機制、構效關系等研究甚少，在牛大力毒理學的研究征程中還處于剛起步的階段。為了給牛大力藥材的安全、合理用藥提供理論依據，在今后的研究中，有關部門應對牛大力毒理學的研究層層把關，建立一個完整、健全的安全的質量控制體系。日后的研究有待解決的問題：第一，加強對牛大力物質基礎的研究，可以深入研究從細胞以及分子水平闡明牛大力的藥理作用機制與其活性成分之間的相關性。目前對牛大力復方制劑的報道尚少，還可以進一步對牛大力的復方中藥制劑的藥理作用機制進行深入研究。第二，牛大力遺傳毒性的明確還有待進一步研究，且對牛大力的長期試驗需進一步深入探討。迄今為止，對牛大力炮制品的毒性研究尚未報道，因此在這領域的研究有待拓展，現代科學技術的快速發展也將為牛大力藥理機制以及安全性的研究提供了廣闊的發展的平臺，能夠更好為臨床用藥的合理性提供服務。
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