發布時間：2019-11-05所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要 胰島由分泌胰島素的細胞、分泌胰高血糖素的細胞以及分泌生長抑素的細胞等多種細胞組成, 其組織內的細胞環路對胰島穩態和血糖維持有重要的調控作用, 是目前胰島功能和糖尿病研究的熱點. 最近的研究表明, -細胞對話對胰島環路的建立以及正常細胞的功能的
摘要 胰島由分泌胰島素的β細胞、分泌胰高血糖素的α細胞以及分泌生長抑素的δ細胞等多種細胞組成, 其組織內的細胞環路對胰島穩態和血糖維持有重要的調控作用, 是目前胰島功能和糖尿病研究的熱點. 最近的研究表明, α-β細胞對話對胰島環路的建立以及正常β細胞的功能的發揮起著重要的調節作用, 而且無論是β-δ環路功能障礙, 還是δ-β環路的過度激活, 都會導致胰島穩態的破壞和血糖紊亂. 這些研究為胰島環路如何調節胰島穩態和血糖水平提供了初步的線索, 但更全面詳細的研究尚未充分開展. 因此, 深入闡明胰島環路的構成與功能, 及其如何在生理和病理過程中發揮作用, 不僅可以更好地理解胰島如何作為一個組織在血糖代謝中維持自身穩態并發揮其功能, 也可為通過調節和塑造胰島環路, 開發新型的糖尿病防治策略奠定基礎.
關鍵詞 胰島細胞環路, α細胞, β細胞, δ細胞, 胰島穩態, 糖代謝
胰島作為體內唯一分泌胰島素的組織, 與糖尿病的發生發展密切相關. 長期以來, 胰島素分泌不足或胰島素抵抗被認為是糖尿病發生的重要機制. 因此, 針對分泌胰島素的胰島β細胞的研究長期以來受到人們的廣泛關注. 已有研究表明, 人的胰島β細胞約占胰島總量的70%[1]. 在正常生理過程中, 血糖升高會誘導 β細胞分泌胰島素來降低血糖. 胰島中所占比例為第二位的細胞為α細胞, 約占胰島細胞總數的20%. 當血糖降低時, α細胞分泌胰高血糖素, 通過內分泌作用在肝臟等組織促進血糖的升高. 目前已知, 胰島素是體內唯一直接降糖的激素, 而胰高血糖素與糖皮質激素、生長激素、腎上腺素、去甲腎上腺素等激素或神經遞質都有促進血糖升高的作用, 共同調控血糖穩態. 胰島中第三種主要類型細胞是胰島δ細胞, 最近國際上以及本實驗室的研究表明, 分泌生長抑素的胰島δ細胞通過胰島內的旁分泌作用調控血糖穩態[2~5].
同一個胰島細胞團中α, β, δ等不同種類的細胞之間, 或者β細胞之間通過旁分泌等形式相互對話, 構成胰島細胞的信號轉導環路, 使胰島可以作為一個整體來面對復雜的生理和病理生理刺激, 來調節其分泌胰島素和胰高血糖素等功能, 從而適應復雜的環境變化. 除胰島內不同內分泌細胞之間的相互對話外, 胰島細胞環路還受到交感神經或副交感神經支配, 從而響應神經環路, 來精細調控胰島的功能[6,7]. 胰島在發育的不同階段和糖尿病的發生發展過程中, 細胞環路會發生變化. 近年來, 胰島細胞環路如何維持胰島穩態, 以及胰島細胞環路與糖尿病發生發展的相關性是糖尿病領域研究的熱點和難點. 本文結合本實驗室最近的相關研究, 對近期關于胰島細胞環路的研究進展進行介紹.
1 胰島α-β細胞環路
作為胰島中最多的兩類細胞, α細胞分泌的胰高血糖素和β細胞分泌的胰島素在血糖調節中發揮拮抗作用. 在相互調節方面, 胰島α細胞分泌的胰高血糖素在一定程度內刺激胰島β細胞的增殖, 增強葡萄糖誘導的胰島素分泌. 反過來, 胰島β細胞分泌的胰島素、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和鋅離子均對α細胞分泌起到抑制作用, 使β細胞分泌的胰島素更有效地發揮降糖作用(圖1A)[8~10]. 同時, 血糖水平是調控胰島 α-β細胞環路的重要因素. 在生理狀態下, 低血糖時α細胞分泌胰高血糖素, 促進血糖升高, 同時促進β細胞的分泌胰島素功能. 高血糖時β細胞分泌胰島素, 使血糖降低, 同時抑制α細胞分泌胰高血糖素的功能(圖1B).
1.1 胰島α細胞對話β細胞
胰島α細胞和β細胞具有同源性, 都是從胰島前體細胞發育而來. 目前的研究顯示, 未成熟的β細胞對葡萄糖的響應較差, 胰島素基礎分泌量相對較高, 胰島α- β細胞間的環路并未完全建立[11,12]. 大麻素類小分子在胰島細胞分布以及胰島環路建立的過程中發揮了重要的作用. 例如, α細胞和β細胞都能產生內源性大麻素 (anandamide, AEA), 可以激活相鄰細胞的膜上瞬時受體電位香草酸亞型1通道(transient receptor potential vanilloid type 1, TRPV1), 引起α和β細胞的增殖; 同時 α細胞還產生2-花生酰基甘油(2-arachidonoylglycerol, 2-AG), 作用于相鄰β細胞的大麻素受體1(cannabinoid receptor 1, CB1R), 調節其遷移過程, 決定胰島的結構, 最終促進胰島環路的形成[13]. 還有研究發現, 胰高血糖素在β細胞的分化、增殖中發揮了重要的作用. 胰高血糖素的前體胰高血糖素原1-61(proglucagon 1-61) 也調控胰島素的分泌[14]. 這些結果都表明, 在發育過程和正常生理狀態下, 胰島α細胞通過旁分泌對胰島環路的建立和穩定發揮了至關重要的作用(圖1A). 值得注意的是, 在糖尿病發展過程中, 尤其是1型糖尿病病人的胰島β細胞被自身免疫攻擊后數目減少, 胰島α 細胞增殖明顯[15,16]; 但是這些新增殖的α細胞并不具有正常的分泌胰高血糖素的功能, 因此對于重建胰島α-β 細胞環路沒有作用[17]. 因此, 如何恢復糖尿病病人中胰島α-β細胞環路的正常功能, 對于能否控制或者逆轉糖尿病的病程至關重要.
1.2 胰島β細胞對話α細胞
在胰島β細胞與α細胞的對話中, β細胞分泌胰島素抑制α細胞分泌胰高血糖素, 這樣胰島素能夠更有效地降低血糖. 值得注意的是, 在胰島素抵抗中, 胰島素對胰島α細胞的抑制作用不明顯, 使體內同時存在較高水平的胰高血糖素和胰島素, 使血糖穩態發生紊亂[18]. 胰島β細胞分泌的GABA和鋅離子也能抑制α細胞功能. 但是最近的研究表明, 長時間GABA刺激能使α細胞向β細胞轉分化并促進胰島β細胞新生, 改善糖代謝, 對胰島穩態起到非常重要的維持作用[19]. 因此在α細胞與β細胞環路中, 兩種細胞分泌的物質, 分泌的時間和分泌量, 以及兩種細胞在胰島中的位置對胰島穩態和血糖穩態起到非常重要的作用.
1.3 神經遞質與激素對胰島α-β細胞環路的調控
交感神經主要釋放去甲腎上腺素, 而腎上腺分泌大量的腎上腺素, 二者對胰島功能有重要的調節作用, 它們共同調節α和β細胞間的對話. 它們通過β-腎上腺素能受體促進α細胞分泌[20], 同時通過α2A-腎上腺素能受體抑制β細胞分泌[21]; 二者的協同作用促進血糖的升高(圖1F). 研究表明, 2型糖尿病病人的β細胞中 α2A-腎上腺素能受體表達增加, 進一步抑制胰島素分泌[22]. 但是近期的研究卻發現低濃度的腎上腺素或者 α細胞上β-腎上腺素能受體表達減少, α細胞的分泌功能會受到抑制, 將造成糖尿病病人的持續低血糖[23]. 因此在生理狀態下, 腎上腺素能系統調控α-β細胞對話從而促進α細胞功能, 抑制β細胞功能; 而在糖尿病狀態下, α細胞和β細胞的功能都被抑制.
副交感神經主要分泌乙酰膽堿, 對胰島功能也有重要的調控作用. 目前研究表明, 乙酰膽堿對不同種屬的α細胞作用不同, 但是能直接誘導胰島β細胞的分泌, 進而抑制α細胞. 在人的進食過程中, 血糖沒有升高之前, 乙酰膽堿對于胰島β-α細胞環路的作用對于后續的血糖調節至關重要. 例如, 如果使用N2-乙酰膽堿受體阻斷劑咪噻吩, 人進食后5 min左右, 其胰島素分泌下降, 并且30 min到1 h的血糖比對照組高[24]. 近期的研究還發現, 人的α細胞也能分泌乙酰膽堿, 直接與β 細胞對話[25].
除神經遞質外, 血液中由其他組織分泌的激素對胰島環路也有重要的調控作用[26,27]. 例如, 胃腸激素胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)對胰島α-β細胞環路有重要的調控作用, 它抑制α細胞分泌, 增強高糖誘導的胰島素分泌, 總的來說, 促進β細胞功能[20], 抑制α細胞功能[27]. 目前, 許多GLP-1受體的激動劑都是治療糖尿病的一線藥物.
2 胰島β-δ細胞環路
在胰島中, 除了α細胞和β細胞之間的對話外, δ細胞也直接與α細胞和β細胞對話, 調節著胰島細胞穩態和血糖穩態. 由于胰島δ細胞分泌的生長抑素作用于靶細胞上的生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR), 通過Gi信號途徑抑制靶細胞的激素分泌, 因此我們和國際上的一些同行認為, δ細胞可能類似于中樞神經系統的抑制性中間神經元, 在胰島局部發揮作用.
2.1 胰島δ與β細胞對話
胰島δ細胞和β細胞一樣, 葡萄糖和氨基酸等代謝產物可以誘導其分泌相應的激素(圖1B). 葡萄糖濃度升高時, δ細胞分泌生長抑素, β細胞分泌胰島素, 同時生長抑素通過β細胞的生長抑素受體抑制胰島素的分泌(圖1C). 目前認為, δ細胞分泌的生長抑素主要作用于β細胞上的SSTR5, 在胰島素分泌過程中起到抑制作用. 但是長期以來, 對于胰島δ細胞和β細胞對話的精確機制, 以及δ-β細胞環路對胰島穩態的調節作用一直缺乏深入的研究. 部分原因是由于, 盡管生長抑素基因敲除的小鼠胰島素和胰高血糖素的分泌會升高, 但是這些小鼠(Mus musculus)的生長發育、胰島的結構以及糖代謝均表現正常, 所以胰島δ細胞在胰島細胞環路和血糖穩態中的作用一直被人們低估.
值得注意的是, 在先天性高胰島素血癥(congenital hyerinsulinism, CHI)患者胰島中, 人們發現胰島β細胞與δ細胞的比例高于正常, 導致嬰兒時期的胰島素分泌過多和持續性的低血糖[28~30]. 與此現象密切相關的是, 我們最近將小鼠中表達生長抑素的細胞敲除后, 新生小鼠胰島β細胞的數目增加, 胰島素的合成和分泌增強, 血糖降低, 最后導致圍產期小鼠死亡. 如果對這些新生鼠補充葡萄糖, 能顯著延長新生小鼠的生存期. 進一步研究表明, 胰島δ細胞除了分泌生長抑素外[5], 仍分泌其他激素防止胰島素分泌過多, 導致低血糖. 我們這一部分研究結果說明了胰島δ細胞功能的重要性.
另一方面, 在胰島β細胞對δ細胞的對話中, β細胞分泌的激素包括胰島素、尿皮素3(UCN3)和GABA; 其相應的受體在胰島δ細胞上均有表達. 最近的研究還表明, 胰島β細胞和δ細胞之間存在縫隙連接(gap junction), 傳遞從β細胞到δ細胞的興奮性[31]. 因此胰島β細胞對δ細胞的調控作用最近被人們廣泛關注.
胰島素對于δ細胞的作用在不同實驗條件下結果不同. 通過灌流胰島素抗體[32]發現胰島生長抑素的釋放量增加20倍, 但是直接給予胰島素刺激發現既有增強生長抑素分泌的現象, 也有對生長抑素分泌具有抑制作用或者沒有影響的現象[33~35]; 而長時間24 h的胰島素刺激導致胰島δ細胞分泌功能下降(未發表數據). 尿皮素3是一種壓力激素, 在成熟的胰島β細胞中表達, 隨著胰島素的分泌而釋放到細胞間隙中作用于δ細胞[31]. 最近的研究表明, 糖尿病病人的尿皮素3含量明顯減少, 而尿皮素3敲除的小鼠會導致糖代謝異常.
本實驗室近期發現短期的尿皮素3刺激能夠促進生長抑素分泌, 同時4個小時以上的尿皮素3刺激通過降低CRL4B/PRC2轉錄抑制復合物中的關鍵蛋白 Cul4B和EZH2的表達, 使胰島δ細胞中的鈣離子通道 Cav1.2和腺苷酸環化酶AC6的表達增加, 增強δ細胞的分泌功能, 使胰島δ-β細胞環路受到適應性調節. 進一步將Cul4B在胰島δ細胞中敲除, 能顯著抑制胰島素的正常分泌功能, 破壞胰島和血糖穩態(圖1D)[4]. 研究表明, 胰島δ-β環路的缺失或者過度激活都會導致胰島功能的紊亂, 充分說明了胰島δ-β環路在胰島穩態和血糖穩態調節中的重要性.
總的來說, 胰島δ-β細胞環路是一個負反饋環路, β 細胞分泌的激素一般情況下使δ細胞分泌增強, 而δ細胞分泌的激素反過來抑制β細胞分泌功能.
2.2 胰島δ-β細胞環路的調節
神經系統和多種激素對胰島δ-β環路具有調節作用, 但相關研究仍然較少. 我們最近的研究表明, β腎上腺素受體在胰島δ細胞中表達, 促進δ細胞中生長抑素的合成與分泌, 促進δ細胞對β細胞的抑制作用(圖 1F). 腎上腺素激活胰島中的β1/2-腎上腺素受體后, 會通過Gs-PKA-CREB以及β-arrestin-1-ERK-Pax6信號通路促進生長抑素的合成, 對胰島穩態有重要的調節作用[2].
乙酰膽堿對胰島δ-β細胞環路的調節較復雜. 在小鼠和大鼠(Rattus norvegicus)胰島中, 乙酰膽堿作用于胰島δ細胞的M3和M4型乙酰膽堿受體, 其中M3型受體激活Gq信號途徑, 促進生長抑素的分泌, 而M4型受體激活Gi信號途徑, 抑制生長抑素的分泌; 但是作用于胰島β細胞的M3和M5型乙酰膽堿受體都促進胰島素的分泌[36]. 而在人的胰島中, 乙酰膽堿作用于δ細胞上的M1受體和β細胞上的M3和M5乙酰膽堿受體, 同時刺激生長抑素和胰島素的產生[25,37], 但是對胰島δ-β細胞環路和血糖穩態的調節還需要進一步探索.
3 胰島α-δ細胞環路
胰島α細胞和δ細胞之間的對話研究較少, 但是研究胰島α細胞如何被δ細胞調控對理解血糖穩態至關重要. 糖尿病病人在低血糖時, 胰高血糖素分泌受損, 通過使用生長抑素拮抗劑可以改善低血糖時的胰高血糖素分泌不足的現象, 暗示糖尿病病人低血糖時胰島δ細胞分泌功能過強, 并且通過旁分泌作用于α細胞[38](圖 1E). 生長抑素作用于胰島α細胞生長抑素受體SSTR, 進而通過Gi抑制腺苷酸環化酶活性, 降低cAMP水平,抑制胰高血糖素分泌; 同時抑制電壓門控性Ca2+通道, 激活G蛋白偶聯調節的內向整流K+ 通道, 從而抑制α細胞的電生理活動[39]. 此外, 還有研究報道, β細胞首先與δ細胞對話, 接著δ細胞抑制α細胞功能. 通過光遺傳學方法特異性光刺激β細胞, 從而激活與β細胞縫隙連接偶聯的δ細胞產生電活動, 分泌生長抑素, 然后通過旁分泌方式作用于α細胞上, 抑制胰高血糖素的分泌. 這種縫隙連接/旁分泌的方式約占高糖抑制胰高血糖素分泌總體效果的23%[31]. 胰島δ細胞同時還調控胰島 α細胞的增殖和胰高血糖素的合成. 本實驗室的近期工作表明, 胰島δ細胞敲除的新生小鼠胰島中α細胞增多, 胰高血糖素合成增加, 但是血漿中胰高血糖素的水平并沒有升高, 而血漿中胰島素的水平明顯增加[5]. 這些研究說明胰島δ細胞調控α細胞的方式多樣, 在不同發育時期, 不同血糖濃度下調控方式不同, 但具體調控機制仍有待研究.
另一方面, 胰島α細胞如何調控胰島δ細胞目前知之甚少. 胰高血糖素可以作用于δ細胞膜上受體, 導致胞內cAMP增加, 增強鈣誘發的鈣釋放(calcium-induced calcium release, CICR), 觸發生長抑素的釋放[40]. 但是, δ細胞膜上的胰高血糖素受體表達較少, 在生理狀態及疾病狀態下胰島α細胞如何與δ細胞進行對話仍不清楚.
期刊推薦：《中國科學：生命科學》(月刊)曾用刊名：中國科學C輯;中國科學(C輯:生命科學)，1996年創刊，是自然科學專業性學術刊物。任務是反映中國自然科學各學科中的最新科研成果，以促進國內外的學術交流。《中國科學》以論文形式報道中國基礎研究和應用研究方面具有創造性的、高水平的和有重要意義的科研成果。
4 展望
胰島由多種細胞組成, 除了人們研究較多的胰島β 細胞和α細胞外, 胰島δ細胞、ε細胞和PP細胞也逐漸引起人們的興趣. 胰島內不同細胞之間的對話構成了胰島環路, 對胰島穩態的維持和正常血糖的調節發揮重要作用. 然而, 由于胰島δ細胞、ε細胞和PP細胞數目較少, 其相關研究相對較少, 是目前胰島功能研究的熱點和難點. 應用特異的細胞標記技術, 我們和國內外同行在胰島環路的研究中取得了初步的進展, 尤其是較深入地了解了胰島δ細胞與β細胞之間的對話. 希望將來可以通過更深入地對胰島環路的研究, 更好地闡明胰島環路在胰島功能和穩態中的調節作用, 并以此為基礎, 發展出防治糖尿病的新策略.
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